The Role of Somatostatin‐Expressing Cells in Opioid‐Induced Respiratory Depression
Notice bibliographique
Résumé
Introduction Opioids have the ability to cause respiratory depression, a severe decline in respiratory rate that can be lethal with overdose. While key brainstem respiratory regions have been shown to play a role in respiratory depression by opioids, the cells involved remain unknown. One region of interest is the preBötzinger Complex, a site that mediates respiratory depression and contains a subgroup of somatostatin (SST)‐expressing cells that are required to maintain normal breathing. We aimed to determine the role of SST‐expressing cells in respiratory depression by opioids. We hypothesized that deletion of mu‐opioid receptors (MORs) in SST‐expressing cells will prevent opioid‐induced respiratory depression. Methods We developed transgenic knockout mice that lack MORs in SST‐expressing cells (SST‐MOR ‐/‐ ) using Cre‐lox recombination. SST‐Cre +/+ mice (Ssttm2.1(cre)Zjh/J) were bred with Oprm1 fl/fl mice (Oprm1tm1.1Cgrf/KffJ) to produce SST‐MOR ‐/‐ mice. We used in situ hybridization to determine whether MOR mRNAs are co‐expressed with SST mRNA in the brainstem of control (wild‐type, SST‐MOR +/+ ) and SST‐MOR ‐/‐ mice. To determine the effect of removing MORs from SST‐expressing cells, respiratory depression by intraperitoneal injection of fentanyl (0.3mg/kg) was quantified in control (wild‐type, SST‐MOR +/+ ) and SST‐MOR ‐/‐ mice. Respiratory rate was recorded using whole‐body plethysmography. Results MORs were expressed in several brainstem regions regulating breathing such as the preBötzinger Complex, the Bötzinger Complex, the nucleus ambiguus, the Kölliker‐Fuse nucleus, the locus coeruleus and the nucleus tractus solitarius, while SST and MORs were co‐expressed primarily in the preBötzinger Complex. Knockout of MORs in SST‐expressing cells was confirmed by microscopy. Intraperitoneal injection of fentanyl (0.3mg/kg) induced a similar, significant respiratory rate depression in both wild‐type (p<0.001, n=14) and SST‐MOR ‐/‐ (p<0.001, n=12) mice. Conclusions SST and MORs are co‐expressed in the preBötzinger Complex while MORs are expressed in other key brainstem respiratory sites. Preliminary data suggests that MORs in SST‐expressing cells are not required for fentanyl‐induced respiratory depression. Our previous work showed that arousal state can affect the severity of respiratory depression by opioids. For this reason, we are currently investigating the impact of arousal state (active versus inactive) on opioid‐induced respiratory depression in control and SST‐MOR ‐/‐ mice. We are also looking at the role of SST‐expressing cells in respiratory depression by other opioid drugs such as morphine.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».