PET imaging cancer stem cells using a novel zirconium-89 labelled fully human anti-CD133 antibody
Notice bibliographique
Résumé
154 Introduction: Cancer stem cells (CSCs) identified by the CD133 antigen constitute a treatment refractory tumor subpopulation liable to repopulate tumors following therapy. We present [89Zr]Zr-DFO-RW03, a PET imaging probe for CD133 consisting of a novel fully human antibody labelled with long lived positron emitting radioisotope ziconium-89, for use in diagnostic imaging and as a companion diagnostic to cancer stem cell targeted therapy. The stable and highly pure radiolabeled conjugate shows affinity to CD133 in vitro, and in vivo biodistribution and imaging studies demonstrate receptor mediated uptake for tumor delineation in a xenograft mouse model. Methods: We used a robust conjugation strategy to attach 3 molar equivalents of bifunctional chelator DFO-Bn-NCS to RW03 and radiolabeled the DFO-RW03 conjugate with [89Zr]Zr-oxalate to yield [89Zr]Zr-DFO-RW03. The radiolabeled product was incubated, in increasing concentrations, with CD133 expressing HT-29 cells to determine the KD by fitting with a one-site binding curve. In vivo, BALB/c nu/nu mice bearing HT-29 xenografts were injected with 0.185 MBq (2 µg) of [89Zr]Zr-DFO-RW03 and sacrificed after 24, 48, 96 h for organ collection and gamma counting. In a second study, tumor bearing mice were injected with 0.185 MBq (2 µg) of [89Zr]Zr-DFO-RW03 and a 250x mass excess (500 µg) cold antibody block, followed by sacrifice after 96 h and organ counting. For PET imaging, HT-29 bearing mice were injected with 5.5 MBq (35 µg) [89Zr]Zr-DFO-RW03 and imaged over 1 week. ROIs were selected and compared to ex vivo biodistribution, while intratumoral heterogeneity and tumor to muscle ratio was further established using autoradiography. Results: Radiolabeled [89Zr]Zr-DFO-RW03 had high specific activity (>148 MBq/mg) with >99% radiochemical purity, while retaining high affinity for CD133 (KD 15 %ID/g after 96 h with high tumor-to-blood ratio (>5:1) and low bone uptake ( 6:1). Conclusions: Novel CD133 targeted PET imaging probe [89Zr]Zr-DFO-RW03 was syntheized with high specific activty and radiochemical purity and demonstrated CD133 binding both in vitro and in vivo using the model CD133 expressing HT-29 cell line. Tumor uptake was specific for CD133 and heterogenous within the tumor, particularly high in the tumor core, and offering good contrast with background tissue. The probe represents a promising candidate for diagnostic imaging or companion diagnostics in the clinic. Acknowledgements: Support for this work includes OICR, CIHR and OGS funding. We are thankful for STTARR Imaging (UHN) for their help in this work, and for the contributions from all members of McMaster’s Radiochemistry Group and Dr. Sheila Singh’s research team at McMaster University.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».