Hierarchical Arrangement of Contractile Mechanisms in Resistance Arteries
Notice bibliographique
Résumé
Contraction/relaxation of vascular smooth muscle cells (VSMCs) in resistance arteries tunes tissue blood flow delivery. G‐protein coupled receptors (GPCRs) are integral to set this dynamic balance and they work by controlling two general signaling pathways. The first centers on coupling between V M and cytosolic [Ca 2+ ] via L‐type Ca 2+ channels, whereas the second operates independently of voltage through Ca 2+ sensitizing mechanisms. While untested, it is presumed that agonists activate both signaling pathways with their relative contributions remaining static across a full concentration range. In contrast, we propose a hierarchical arrangement with voltage‐dependent mechanisms preceding voltage‐independent mechanisms. To define the order and relative importance of voltage‐dependent and independent signaling to GPCR‐induced constrictions, we employed a combination of functional, pharmacological, and molecular techniques. Mouse mesenteric arteries were isolated and mounted in a pressure myograph and GPCR agonists (Thromboxane A2 mimetic and Phenylephrine) were applied globally or discretely. Arterial tone increased in a concentration dependent manner, with the subsequent application of nifedipine (L‐type Ca 2+ channel blocker) attenuating these responses, particularly at the lower concentration range. The remaining voltage‐independent constriction was blocked by calphostin C, a Protein Kinase C (PKC) inhibitor. Voltage‐independent constriction was also observed when agonists were discretely applied to a small portion of the vessel such that there was not enough charge to change membrane potential. This local change was also sensitive to calphostin C pre‐treatment. Ongoing work is focused on isolating the downstream PKC targets involved in voltage‐independent constriction. Using the highly sensitive three‐step western blot approach to probe key PKC phosphorylation sites (MYPT1‐T855, ‐T697, and CPI‐17), we have found the CPI‐17 phosphorylation site to be particularly promising in enabling agonist‐induced responses. In summary, our findings indicate a hierarchical arrangement with a shift from voltage‐dependent to voltage‐independent signaling as GPCR receptors are increasingly activated. These findings have translational application as to pathobiology of cerebral vasospasm and to its effective amelioration.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».