FIREFLY-1: A phase 2 study of the pan-RAF inhibitor DAY101 in pediatric patients with low-grade glioma.
Notice bibliographique
Résumé
TPS10056 Background: The mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling pathway is an essential pathway that regulates key cell functions such as growth, survival, and differentiation. Genomic alterations and dysregulation of the MAPK pathway including BRAF fusions, point mutations (e.g. BRAF V600) and in-frame deletions have been described in many different types of malignancies, including pediatric low-grade glioma (pLGG) and other pediatric cancers. The identification of the KIAA1549:BRAF fusion in 2008 led to deeper understanding of the genomic events driving growth of pLGG (Jones, Cancer Res 2008). Despite the low-grade histology and excellent long-term survival, pLGGs are often associated with tumor- and treatment-associated morbidity and significant late-effects that persist throughout the lifespan of the patient. DAY101 is an oral, highly selective, CNS-penetrant small-molecule, Type II pan-RAF kinase inhibitor that is being developed for patients with pLGG harboring an activating BRAF-alteration. DAY101 has demonstrated tumor inhibition in preclinical models and has achieved clinically meaningful and durable responses in 7/8 patients with RAF-altered LGG in a pediatric phase 1 trial, including 2 complete responses, 3 partial responses, 2 stable disease and 1 progressive disease with a median time to response of 10.5 weeks. Patients have been treated for up to two years with no discontinuations due to toxicity or disease progression (Wright, SNO 2020). Methods: FIREFLY-1 is an open-label, multi-center, international Phase 2 study with DAY101 in pediatric and young adult patients between the ages of 6 months and 25 years with LGG harboring a documented BRAF-alteration as determined by local laboratory testing. DAY101 is administered orally once a week on a continuous 28-day schedule. Patients who respond will be treated for a minimum of two years after which they may at any point, opt to enter a “drug holiday” discontinuation period. Dosing is based on body surface area. DAY101 is available in a pediatric-friendly oral liquid formulation and tablets. The primary endpoint is objective response rate based on Response Assessment for Neuro-Oncology (RANO) as determined by an independent review committee. Secondary endpoints include objective response rate based on Response Assessment in Pediatric Neuro-Oncology (RAPNO) working group criteria, duration of response and safety. Exploratory endpoints include quality-of-life measurements as well as functional outcomes. Molecular abnormalities will be characterized through the analysis of archival tissue. Enrollment began in February 2021 and is ongoing. Clinical trial information: NCT03429804.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,004 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».