Epigenetic regulation of TXNIP-mediated oxidative stress and NLRP3 inflammasome activation contributes to SAHH inhibition-aggravated diabetic nephropathy
Notice bibliographique
Résumé
S-adenosylhomocysteine (SAH) is hydrolyzed by SAH hydrolase (SAHH) to homocysteine and adenosine. Increased plasma SAH levels were associated with disturbed renal function in patients with diabetes. However, the role and mechanism of SAHH in diabetic nephropathy is still unknown. In the present study, we found that inhibition of SAHH by using its inhibitor adenosine dialdehyde (ADA) accumulates intracellular or plasma SAH levels and increases high glucose-induced podocyte injury and aggravates STZ-induced diabetic nephropathy, which is associated with Nod-like receptor protein 3 (NLRP3) inflammasome activation. Inhibition or knockout of NLRP3 attenuates SAHH inhibition-aggravated podocyte injury and diabetic nephropathy. Additionally, SAHH inhibition increases thioredoxin-interacting protein (TXNIP)-mediated oxidative stress and NLRP3 inflammasome activation, but these effects were not observed in TXNIP knockout mice. Mechanistically, SAHH inhibition increased TXNIP by inhibiting histone methyltransferase enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) and reduced trimethylation of histone H3 lysine 27 and its enrichment at promoter of early growth response 1 (EGR1). Moreover, EGR1 is activated and enriched at promoters of TXNIP by SAHH inhibition and is essential for SAHH inhibition-induced TXNIP expression. Inhibition of EGR1 protected against SAHH inhibition-induced NLRP3 inflammasome activation and oxidative stress and diabetic nephropathy. Finally, the harmful effects of SAHH inhibition on inflammation and oxidative stress and diabetic nephropathy were also observed in heterozygote SAHH knockout mice. These findings suggest that EZH2/EGR1/TXNIP/NLRP3 signaling cascade contributes to SAHH inhibition-aggravated diabetic nephropathy. Our study firstly provides a novel insight into the role and mechanism of SAHH inhibition in diabetic nephropathy.
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Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».