DOP05 Target engagement and pharmacodynamic biomarker analysis following treatment with the oral gut-targeted HIF-1α stabilizer GB004 in a Phase 1b trial in Active Ulcerative Colitis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Ulcerative colitis (UC) is characterized by the loss of epithelial barrier function and chronic mucosal inflammation. GB004 is an oral, gut-targeted, small molecule stabilizer of hypoxia inducible factor (HIF-1α) that promotes epithelial repair and function. A phase 1b study was conducted in patients with active UC where trends in clinical efficacy favoring GB004 were observed. Here we report the target engagement (TE) and pharmacodynamic (PD) biomarker analysis of colon biopsies and stool samples from the phase 1b study. Methods Subjects with active UC despite 5-ASA treatment were randomized 2:1 to GB004 120 mg solution or placebo (PBO) once daily for 28 days. Colon biopsies (sigmoid and rectum) and stool samples were collected at baseline and Day 28. HIF-1a and myeloperoxidase (MPO) immunohistochemistry was performed on formalin-fixed paraffin-embedded colon biopsies. Gene expression profiling (Affymetrix HTA 2.0) was performed on mRNA extracted from colon biopsies. Fecal calprotectin (FC) and secretory IgA (sIgA) were measured from stool samples. Results presented are overall means for baseline characteristics and differences in mean (HIF-1a, MPO) and median (FC, sIgA) percent change from baseline to Day 28 for GB004 vs PBO. Results Thirty-four subjects (age 45.4 years, Mayo score 7.5, sigmoid colon Mayo endoscopic subscore 2.2, sigmoid colon Robarts Histopathology Index 14.1) were randomized to a GB004 120 mg solution (n=23) or PBO (n=11) group. GB004 demonstrated evidence of TE, with an increase in the percent of HIF-1α positive cells (+11.4%) in sigmoid colon segment sections. Tissue and stool-based PD biomarkers of intestinal inflammation associated with lamina propria neutrophil infiltration and cytotoxicity measured by the MPO+ cell count per mm2 (-7.3%) and FC (-30.4%) levels decreased. Lastly, GB004 resulted in an increase in sIgA levels (+87.16%) and transcriptional changes consistent with enhanced epithelial integrity, such as increases in ITGA6 and TJP1. Conclusion In this phase 1b study, GB004, an oral gut-targeted HIF-1α stabilizer, demonstrated TE in the sigmoid colon and histologic, fecal biomarker, and transcriptional PD effects consistent with a reduction in inflammation and mucosal healing. These observations are consistent with the role of HIF-1α stabilization in improving barrier function in UC patients and support the trends in clinical effects observed, including histologic endpoints. A Phase 2 study of GB004 in patients with mild-to-moderate UC (SHIFT-UC, NCT04556383) is currently ongoing. Sponsored by GB004, Inc., a wholly owned subsidiary of Gossamer Bio, Inc.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».