Identification of key regions mediating human melatonin type 1 receptor biased signaling revealed by natural variants
Notice bibliographique
Résumé
Background Melatonin is a circulating neurohormone mainly released from the pineal gland in a circadian manner regulating many physiological functions, such as glycemia homeostasis. A misregulation of the glycemia could lead to Type 2 Diabetes (T2D). Recently, a genetic variant (rs2119882) found on melatonin type 1 receptor (MT1) promoter has been associated to higher risks to develop T2D. Hypothesis Variants on the MT1 coding region could modify receptor signalling and consequently modulate incidence to develop T2D. Methods we performed a genome‐wide association studies with both normoglycemic individuals and T2D patients and 32 non synonymous polymorphisms of MT1 were identified. Our primary aim was to functionally characterize these variants to further verify if there is an association between specific impaired signaling pathways and higher risks to develop T2D. Affinity for melatonin (Kd) and cell surface expression of variants were measured using 125 I‐melatonin binding assays and enzyme‐linked immunosorbent assay (ELISA) respectively to be sure that all receptors were expressed at the cell surface. Melatonin dose‐response curves were performed at equivalent cell surface expression to determine MT1s efficacy and potency to activate each G protein using a bioluminescence resonance energy transfer (BRET) assay monitoring proximity between G alpha and G gamma proteins as activation indicator. Finally, b‐arrestin 2 recruitment to cytoplasmic membrane upon MT1s stimulated with melatonin was measured by monitoring BRET between RlucII‐fused b‐arrestin and the cytoplasmic membrane targeted sensor (rGFP‐fused to CAAX box of KRas). Results Results obtained by the functional characterization indicate several types of signaling signatures. Indeed, some mutations show a biased signaling between G protein activation and b‐arrestin recruitment, while others show G protein isoform selectivity. Conclusion Association studies between patients having MT1 mutations and these signaling signatures will help us to understand in a better way the relationship between melatonin and insulin and represent an opportunity to identify new potential genetic markers of higher risks to develop T2D. Support or Funding Information This work was supported by a grant from CIHR to MB, from FRM, ANR and Université Paris 5 Descartes to RJ and from NIH, NSF and DARPA to OL. PhD student fellowship from Université de Montréal to AH, postdoctoral fellowships from CIHR and from Diabetes Canada to BP and from FRM to AK also funded this work. This abstract is from the Experimental Biology 2018 Meeting. There is no full text article associated with this abstract published in The FASEB Journal .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».