Sex‐biased mGluR5 pharmacology and pathophysiological signaling in Alzheimer's disease
Notice bibliographique
Résumé
Sex is an important modifier of the prevalence and progression of Alzheimer's disease (AD). β‐Amyloid (Aβ) deposition is a pathological hallmark of AD and aberrant activation of metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5) by Aβ has been linked to AD progression. We find that mGluR5 exhibits distinct and unexpected sex‐selective pharmacological profiles. Specifically, the mGluR5 forms a ternary complex with Aβ oligomer and cellular prion protein (PrP C ) to elicit mGluR5‐dependent pathological signaling in male but not female mouse brain. The inability of mGluR5 to scaffold with PrP C abolishes the affinity of Aβ oligomers to mGluR5 in female mouse brain. The latter observation was validated in postmortem human brain indicating that this phenomenon is evolutionarily conserved. The sex‐specific differences in mGluR5 pharmacology translate into in vivo differences in mGluR5‐dependent pathological signaling between male and female APPswe/PS1ΔE9 mice. We show that mGluR5 inhibition using a selective negative allosteric modulator reverses cognitive decline and Aβ oligomer pathology in male, but not female, APPswe/PS1ΔE9 mice. The improved Aβ pathology in male APPswe/PS1ΔE9 mice was due to mGluR5‐mediated reactivation of a GSK3β/ZBTB16‐regulated autophagy mechanism. Surprisingly, GSK3β/ZBTB16‐regulated autophagy was not altered in female APPswe/PS1ΔE9. Thus, it is evident that, unlike male brain, mGluR5 does not contribute to Aβ pathology in female brain. This study highlights the complexity of mGluR5 pharmacology and Aβ oligomer‐activated signaling and emphasizes the need for novel targets for AD treatment in females.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».