Impact of different sequencing strategies of talazoparib and carboplatin combination upon efficacy and toxicity in BRCA-wild type and BRCA-mutant triple-negative breast cancer models.
Notice bibliographique
Résumé
586 Background: PARP inhibitors (PARPi) such as talazoparib and olaparib, have demonstrated an improvement in progression-free survival (PFS) amongst metastatic HER2-negative breast cancer patients with germline mutations in BRCA1/2 (BRCA-MUT). Clinical trials have evaluated PARPi in combination with carboplatin, but with mixed results. Earlier trials studied the combination of carboplatin and a low-dose PARPi of low potency, veliparib. The concomitant combination of carboplatin and talazoparib, a higher-potency PARPi, was also evaluated in solid tumors, using a heavily pre-treated population. Here, we perform a comparative evaluation of different sequencing strategies of talazoparib and carboplatin to determine efficacy and toxicity in BRCA-MUT and BRCA wild-type (WT) TNBC models. Methods: We used three orthotopic xenograft models in NSG (NOD scid gamma) mice, with 7-14 mice in each treatment group: MDAMB231 (BRCA-WT), HCC1806 (BRCA-WT), and MX1 (BRCA-MUT). We treated mice with carboplatin (C) (35 mg/kg intraperitoneally) in combination with talazoparib (T) (0.33 mg/kg oral gavage) using 2 dosing strategies: a) concomitant administration of C + T; and b) T first, followed by C three days later, each compared to vehicle control. We evaluated primary tumor inhibition and hematologic toxicity. Kruskal-Wallis test and Dunn’s multiple comparison test was used to assess statistical significance. Results: Using the MDAMB231 xenograft, we found the T-first approach led to a 66.7% (P < 0.0001), and the concomitant approach resulted in a 51.4% decrease in primary tumor volume, (P = 0.08), in comparison to control. In HCC1806, the T-first approach resulted in a 62.0% decrease in tumor volume (P < 0.0001), whereas the concomitant combination showed a 54.4% decrease (P = 0.002). In MX1, the T-first and concomitant approaches resulted in 72.7% (P < 0.0001) and 81.4% (P < 0.0001) decrease in tumor volume, respectively. With regards to neutrophil counts, T-first approach decreased neutrophils by 66.2% and 43.0% in MDAMB231 and HCC1806 xenografts respectively, similar to the trend with concomitant T + C: 61.4% and 38.0%. In the MX1 cohort, the T-first approach resulted in a 66.2% decrease in neutrophils (P = 0.001), and the concomitant approach led to a 77.5% decrease in neutrophils (P = 0.006). Conclusions: Our results demonstrate that the talazoparib-first approach is effective in two BRCA-WT models with no statistically significant neutropenia. While the concomitant combination approach demonstrated greater tumor inhibition in the BRCA-MUT model, this was also associated with significant neutropenia. This is suggestive that sequencing of talazoparib and carboplatin may have differential effect in BRCA-WT and BRCA-MUT tumors and may play an important role in improving efficacy in BRCA-WT tumors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».