Predictive phosphoproteomic signatures for midostaurin plus chemotherapy response in FLT3 mutant positive acute myeloid leukaemia.
Notice bibliographique
Résumé
7019 Background: Midostaurin is approved for FLT3 mutant-positive (FLT3+) acute myeloid leukemia (AML), however efficacy has also been observed in a subpopulation of FLT3 mutant-negative AML, suggesting that FLT3 mutation is not the only determinant in conferring midostaurin sensitivity. We previously described a phosphoproteomic signature significantly elevated in primary AML blasts that responded to midostaurin ex vivo (Casado et al Leukaemia 2018). This signature includes phosphorylation sites on protein kinase C delta (a midostaurin off-target) and its substrate GSK3A. In this study, we tested whether these phospho-signatures could group FLT3+ patients based on clinical responses to midostaurin plus chemotherapy. Methods: We obtained FLT3+ bone marrow (BM) and peripheral blood (PB) diagnosis specimens (n=56 cases) from the Leukemia Tissue Bank at Princess Margaret Cancer Centre. These patients were treated with standard chemotherapy plus midostaurin. Phospho-signatures quantified using mass spectrometry were analysed with a classification machine learning algorithm to group patients based on response to treatment as a function of phospho-signature status. Other features (e.g. genetic mutations, HSC-transplant) were also analysed. Differential survival analysis was carried out with Kaplan-Meier and Log Rank test methods. Phospho-signatures for BM and PB samples were analysed independently. Results: A first ML model was developed based on the signature described in the Casado et al study. Patients positive for this signature exhibited a survival probability of 243 weeks, compared to 126 weeks in signature negative patients (averages by geometric mean, Log Rank p = 9.88e-05). As the patients in the current study received chemotherapy, in addition to midostaurin, we also identified a new signature consisting of 26 phospho-sites (model 2), which partially overlapped with the first model. Patients positive for model 2 signature showed a markedly longer survival time than negative patients (269 vs 76 weeks, Log Rank p = 1.30e-05 for PB and 241 vs 56, Log Rank p = 2.13e-09 for BM specimens, Table). No other features separated survival as clearly as model 2. Conclusions: We have identified phospho-signatures with the potential to further stratify FLT3+ AML for midostaurin treatment. The presence of PRKCD signalling components in signatures provides a rationale for midostaurin activity in sensitive cases. Analysis will also be performed on FLT3 mutant-negative cases to validate the signature in this group.[Table: see text]
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».