A risk stratification model for toxicities in phase 1 immuno-oncology (P1-IO) trials.
Notice bibliographique
Résumé
2648 Background: Despite an exponential increase in the number of potential targets in the immuno-oncology (IO) field, lack of risk models to predict toxicities remains a challenge in early drug development. We proposed a risk stratification strategy and investigated whether different IO classes may be associated with incremental risk of toxicities. Methods: A systematic search for IO studies from 01/2014 to 10/2020 was conducted. Among the 12053 abstracts screened, 254 reporting phase I-IO trials were selected. Type of IO treatment (IO monotherapy [mono] vs IO combination [comb]), therapeutic class (e.g. IO, molecularly targeted agents [MTA]), and dose escalation method (rule-based, model-based and model-assisted) were collected. A risk scoring model was developed after expert consensus: treatment-related deaths (1:yes, 0:no), incidence of G3/G4 treatment related adverse events (TRAE) or treatment emergent adverse events (TEAE) (0 if 1-29%,1 if ≥30-49%, 2 if ≥50%), incidence of ≥G2 cytokine release syndrome (1:yes, 0:no), incidence of ≥G2 encephalopathy (1:yes 0:no) and incidence of dose-limiting toxicity (DLT) (0:no, 1:lab, 2:clinical). Risk categories were defined by summing all points (0 = low, 1-2 = intermediate, 3+ = high) and were correlated with type of IO treatment, therapeutic class and dose escalation method. Results: Of 254 P1-IO trials reviewed, 228 (90%) were scorable, 26 were not (25 due to lack of AE data). Up to 10/26 (38%) of non-scorable studies were cell therapies. Among the 228 scorable studies, 120 (53%) scored 0, 65 (28%) scored 1-2, 43 (19%) scored 3+; 24 (11%) and 125 (55%) did not provide no. of pts with G3/G4 TRAEs or TEAEs respectively. A significant association was observed between risk categories and therapeutic class (p<0.001) (see table). Additionally, IO-MTA and IO-IO were both associated with an increased risk of toxicity as compared to IO-mono (OR=3.91 (95%CI 1.7-9.2), p=0.002) and (OR=2.79 (95%CI 1.2-6.5), p=0.02) respectively. There was no association between dose escalation method and risk of toxicity (p=0.95), but 182 (92%) used rule-based methods. Conclusions: Our results suggest that different IO classes are associated with different risks of toxicity. This risk classification strategy may guide future clinical trial design. Additionally, standards for reporting toxicities in P1-IO trials are urgently needed.[Table: see text]
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,041 | 0,072 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,003 | 0,009 |
| Bibliométrie | 0,006 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,002 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».