Metabolism of the Branched‐Chain Amino Acids are Disrupted by Chemotherapy Drugs
Notice bibliographique
Résumé
Cachexia is a devastating muscle‐wasting condition found in many diseases, including cancer, chronic kidney disease and heart failure. Aside from both tumour burden and disease‐related malnutrition, the development of cachexia is associated with chemotherapy treatment. Branched‐ chain amino acids (BCAA: leucine, isoleucine and valine) are critical regulators of skeletal muscle protein anabolism due to their activation of the mammalian/mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1). However, BCAA supplementation/nutritional support does not fully reverse chemotherapy‐induced cachexia. Therefore, we investigated whether breakdown of BCAAs is affected by chemotherapy drugs. On day 4 of differentiation, L6 myotubes were treated with vehicle (1.4μL/mL DMSO) or a common chemotherapy drug cocktail, folfiri (a mixture of CPT‐11 (20μg/mL), leucovorin (10μg/mL), and 5‐fluorouracil (50μg/mL)) for 24‐48h. Myotubes treated with folfiri exhibited ~30% reductions in myotube diameter (p < 0.05, n=3) and ~50% reductions in abundance of myofibrillar proteins myosin heavy chain‐1 (MHC) and troponin (p < 0.05). Protein content of branched‐chain alpha‐ketoacid dehydrogenase complex (BCKD), the enzyme responsible for the irreversible decarboxylation of the BCAA ketoacids, was unchanged following folfiri treatment. However, the activity of this enzyme complex was significantly decreased (~20%) 24 and 48h following treatment with folfiri (p < 0.05). Branched‐chain alpha‐ketoacid dehydrogenase complex kinase (BDK), a negative regulator of BCKD, was increased 24h (~20%), but unchanged at 48h following folfiri treatment. Compared to vehicle, folfiri‐treated myotubes showed a non‐significant reduction (~30%) in phenylalanine incorporation into proteins. In line with studies showing a link between impaired BCAA catabolism and insulin resistance, our data suggest a link between chemotherapy‐induced muscle atrophy and altered BCAA catabolism.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».