Glycerol‐3‐Phosphate Phosphatase/ <i>PGP:</i> A Novel Dietary Restriction Mimetic Enzyme that Protects from Glucotoxicity and Prolongs Healthspan in <i>C. elegans</i>
Notice bibliographique
Résumé
Metabolic stress due to nutrient excess and lipid accumulation is at the root of many age‐associated disorders and the identification of therapeutic targets that mimic the beneficial effects of calorie restriction has clinical importance. Here, using C. elegans as a model organism, we studied the roles of a recently discovered enzyme at the heart of metabolism in mammalian cells, glycerol 3‐phosphate phosphatase (G3PP) (gene name Pgp ) that hydrolyzes glucose‐derived glycerol‐3‐phosphate (Gro3P) to glycerol. Gro3P is a key metabolite that regulates flux of various metabolic pathways and particularly, the glycerolipid/fatty acid (GL/FA) cycle associated with obesity, type‐2‐diabetes, and cardiometabolic disorders. We identify three Pgp homologues in C. elegans ( pgph1, pgph‐2, and pgph‐3 ) and demonstrate in vivo that their protein products have G3PP activity, essential for glycerol synthesis and contributes to stress responses and healthy aging. Hyperosmotic and high glucose stresses induce pgph transcripts, glycerol production, and salt stress adaptation in a PGPH ‐dependent manner. Using targeted metabolomics, we find that Gro3P accumulates in pgph mutant animals in basal conditions and more prominently following salt and glucose stresses, while most intermediary metabolites are rarely altered by PGPH loss. Using an unbiased transcription factors RNAi screen, we further identify transcriptional regulators of pgph‐2 and pgph‐3 salt‐mediated expression. Loss of PGPH increases fat deposition, exacerbates glucotoxicity, decreases resistance to various stresses, shortens median lifespan and decreases healthspan parameters. Importantly, pgph‐2 overexpression reduces fat deposition with age at basal and glucose excess conditions without restricting animal feeding or decreasing reproduction. Overexpression of pgph‐2 improves healthspan and protects from glucotoxicity retarding age‐related locomotor decline in normal and high glucose conditions. Strikingly, our data suggest that the overexpression of pgph‐2 partly mimics the beneficial effects of dietary restriction. Overall, the results demonstrate that G3PP/PGP is a novel evolutionary conserved regulator of glucose and fat metabolism that protects against nutrient and environmental stresses and is involved in glucose detoxification and healthy aging.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».