Smoking and Methotrexate Inefficacy in Rheumatoid Arthritis: What About Underlying Molecular Mechanisms?
Notice bibliographique
Résumé
The study by Safy-Khan, et al in the current issue of The Journal of Rheumatology 1 reports that in a methotrexate (MTX)-based treatment regimen for patients with early arthritis, current smoking was significantly associated with a smaller reduction of Disease Activity Score in 28 joints (DAS28) over time compared to noncurrent smoking. This negative effect of current smoking on DAS28 was dose-dependent: patients who smoked 10–19 cigarettes per day did worse than patients who smoked 1–9 cigarettes per day. Moreover, the effect was independent of concomitant prednisone use. These results support data from other clinical studies (reviewed in Ling, et al 2) referring to smoking as a contributing factor to MTX nonresponse in patients with rheumatoid arthritis (RA). However, within these observations, questions related to underlying molecular mechanisms by which smoking adversely affects MTX efficacy have been largely underexposed. Here we will discuss some relevant factors emerging from MTX nonresponse prediction models from the perspective of the mechanism of action of MTX, drug resistance, and the role of smoking therein. In brief, the mechanism of action of low-dose MTX treatment in RA involves MTX uptake in immune-competent cells, followed by its intracellular retention through conversion to polyanionic MTX-polyglutamate (MTX-PG) forms by the enzyme folylpolyglutamate synthetase. Polyglutamylation of MTX prevents MTX from being extruded from cells by selected members of the adenosine triphosphate (ATP)-binding cassette (ABC) drug efflux transporter family, including ABCC1–5 and ABCG2. Intracellularly, MTX-PGs inhibit several key enzymes in folate metabolism and purine biosynthesis de novo . These pharmacological inhibitions ultimately lead to the release of adenosine exerting antiinflammatory effects as well as inhibition of downstream signaling pathways driving inflammation.3 Polyglutamylation and efflux by ABC transporters are also critical processes in cellular homeostasis of natural folates, which … Address correspondence to Dr. G. Jansen, Amsterdam Rheumatology and Immunology Center, Amsterdam University Medical Center, location VUmc, CCA - Rm 2.46, De Boelelaan 1117, 1081 HV Amsterdam, Amsterdam, the Netherlands. Email: g.jansen{at}amsterdamumc.nl.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,004 | 0,006 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,004 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».