Desensitization of the Dopamine D1‐D2 Receptor Heteromeric Complex in Primary Striatal Neurons and Bi‐functional Regulation by GRK2
Notice bibliographique
Résumé
Co‐activation of a Gq‐linked heteromeric D1‐D2 dopamine receptor signaling complex results in phospholipase C‐dependent intracellular calcium release. We have specifically identified that the D1 agonist, SKF83959, selectively activates the D1‐D2 receptor heteromer, while SKF83822 only activates the D1 homooligomer. These agonists were used to evaluate agonist induced desensitization of the D1‐D2 receptor heteromer mediated calcium signal. Pre‐treatment with each agonist for 5 min led to rapid desensitization of the calcium signal both in cells and in primary striatal neurons. Desensitization was abolished by the D1 antagonist, but not by the D2 antagonist. Expression of G protein‐coupled receptor kinase 2 (GRK2) led to a decrease in the calcium signal. This was mediated by both the catalytic and RGS domains of GRK2. Our results indicate that desensitization of the D1‐D2 receptor heteromer mediated calcium signal occurs by D1 receptor occupancy with or without signal activation and is regulated by two distinct functions of GRK2. Intriguingly, occupancy of the D1 receptor binding pocket by SKF83822 that was unable to activate the D1‐D2 receptor complex still permitted desensitization of the calcium response, suggesting that activation of the receptor was not a prerequisite and occupancy of the receptor binding pocket with its associated conformational changes could lead to decreased signaling. This work is supported by the NIH National Institute on Drug Abuse.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».