Proximity‐Dependent Sensors Reveal New Mechanisms of mTORC1 Activation by Amino Acids
Notice bibliographique
Résumé
The mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 (mTORC1) is potently activated by amino acids (AAs), which may be acquired exogenously through cell surface transporters, or derived through lysosomal degradation of exogenous protein. In highly lethal Ras‐driven cancers, macropinocytosis and lysosomal degradation of exogenous protein has been shown to fuel cancer growth through unclear mechanisms. Both exogenous and lysosome‐derived AAs activate mTORC1 on the lysosome surface. We hypothesized that detailed characterization of late endosome and lysosome organelle proteomes would reveal the functional organization of mTORC1 regulatory machinery, offering potential insight into mTORC1 activation by distinct sources of AAs. Using proximity‐dependent biotinylation and mass spectrometry (BioID), we designed organelle ‘sensors’ with which we revealed the surface proteomes of late endosomes and lysosomes. By combining BioID ‘sensors’ with systematic gene ablation using CRISPR‐Cas9 (a technique we call KO‐BioID) we were able to further define the functional organization of key proteins and complexes within the late endocytic system. Our results demonstrated that mTORC1 regulatory machinery is targeted to a specific subdomain of the late endocytic system that is defined by the HOPS complex. Functionally, we demonstrated that mTORC1 activation by lysosome‐derived AAs operates through a Rag GTPase‐independent pathway, which is inhibited by activation of the GATOR‐Rag GTPase AA‐sensing pathway. In summary, our work shows that distinct but functionally opposed mechanisms exist to activate mTORC1 in response to different AA sources. These results may reveal mechanistic insight into how lysosome‐derived nutrients fuel growth of Ras‐driven cancers.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».