Neuronatin Promotes SERCA Uncoupling and Its Expression is Inversely Associated with High Fat Diet Induced Weight Gain <i>in vivo</i>
Notice bibliographique
Résumé
Neuronatin (NNAT) is a paternally imprinted gene involved in many aspects of metabolism but the underlying cellular mechanism remains unknown. Its sequence homology with phospholamban (PLN) and sarcolipin (SLN) suggest that NNAT has a putative role in regulating the enzymatic activity of sarco(endo)plasmic reticulum Ca 2+ ‐ATPase (SERCA) in striated muscles. Both PLN and SLN physically interact and functionally inhibit SERCA by lowering its affinity for Ca 2+ , but only SLN has the unique ability to uncouple SERCA‐mediated Ca 2+ transport from ATP hydrolysis in mouse soleus muscles. Uncoupling the SERCA pump increases energy expenditure and may be beneficial in combatting energy imbalances, such as obesity. The objective of this study was to test our hypothesis that like SLN, NNAT would also promote SERCA uncoupling. In addition, we also examined whether NNAT expression would be altered in soleus muscles obtained from C57BL/6 mice fed a high fat diet (HFD). Using human embryonic kidney (HEK) cells co‐transfected with SERCA and NNAT cDNA, we measured SERCA coupling ratio using an Indo‐1 based fluorometric Ca 2+ uptake assay and an enzyme‐linked spectrophotometric ATPase assay. NNAT promoted uncoupling of both SERCA1a and SERCA2a isoforms in HEK cells in a dose‐dependent manner with SERCA1a showing increased sensitivity when compared to SERCA2a. Western blotting was used to confirm HEK cell transfection as well as to assess NNAT and SERCA content in soleus muscles from mice fed a low (LFD) or HFD (60% kcal) for 12 weeks. A ~40% reduction in SERCA1a and a ~50% increase in SERCA2a protein content was observed in the soleus muscles of mice fed a HFD compared to LFD. Total NNAT content and its levels relative to SERCA (SERCA1a + SERCA2a) were reduced by ~40% and ~45%, respectively in HFD mice compared to LFD mice. Plotting muscle NNAT content (relative to SERCA) against total weight gained after 12 weeks of high fat feeding also revealed a significant inverse relationship (r 2 =0.49, p =0.01), suggesting that higher NNAT content (relative to SERCA) is related to reduced weight gained from a HFD in vivo . This is the first study to demonstrate NNAT as a SERCA uncoupler and that its expression in muscle is negatively associated with HFD induced weight gain. These findings suggest that NNAT may regulate whole‐body metabolism and energy balance via SERCA uncoupling.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».