Pilot study of nivolumab in pediatric patients with hypermutant cancers.
Notice bibliographique
Résumé
10011 Background: Responses to immune checkpoint inhibitors (ICI) in unselected pediatric solid tumors have been disappointing. We hypothesized that pediatric cancers with an increased tumor mutation burden (TMB) and/or replication repair deficiency (RRD) may be uniquely susceptible to ICI therapy. Methods: OZM-075 (NCT2992964) is a multicenter pilot study in patients (pts) aged 1-25 yrs with relapsed/refractory cancers (including CNS tumors). Pts were eligible only if tumor showed evidence of RRD (based on immunohistochemistry showing loss of expression of relevant RR protein) or elevated TMB > 5mut/Mb determined by gene panel DNA sequencing. Pts with measurable or evaluable disease were eligible. Enrolment began in May 2017 and was completed in Nov 2020. Pts received programmed death-1 (PD-1) inhibitor nivolumab (NIVO) at a fixed dose of 3mg/kg every 2 weeks. Primary objective was objective response rate (ORR) by iRECIST or iRANO for those with measurable disease. Tumor tissue and serial blood samples were collected for analysis of biomarkers of response and survival. Results: As of 26Jan2021, 6 male and 5 female patients aged 9-18 yrs received treatment with NIVO (5 glioblastoma (GBM), 2 anaplastic astrocytoma (AA), 2 neuroblastoma, 1 colorectal adenocarcinoma (CRC), 1 adrenocortical carcinoma). 3pts had TMB 5-10mut/Mb, 5pts had TMB > 10mut/Mb (range 14-837, median 64), 3 pts enrolled on basis of RRD. Time on treatment ranged from 0-21 months and 2 pts remain on therapy. Best OR was partial response (PR) in 2 pts (both GBM), with an additional patient with CRC achieving pathological CR. Remarkably one of the pts with PR showed early evidence of progression on imaging and elected to discontinue NIVO. Without further therapy, subsequent imaging 7 months later showed PR. Best response of stable disease was demonstrated in 5 further pts, lasting ≥5 months in 3 pts. Median overall survival (OS) not reached. Of 7 patients with relapsed GBM/AA, 5 were alive for ≥12 months following start of NIVO including 4 pts with confirmed TMB > 10mut/Mb. Conclusions: This pilot study showed evidence of impressive clinical benefit particularly for relapsed GBM/AA patients for whom median survival is typically ̃6 months (JCO 1995 13(1):112-). These data contrast previous pediatric data and suggest that in the context of RRD and hypermutation ICI therapy may provide profound long-term response and survival for these children. Analysis of other correlative biomarkers is ongoing. Clinical trial information: 2992964.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».