Nix induced mitochondrial fission, mitophagy, and myocyte insulin resistance are abrogated by PKA phosphorylation
Notice bibliographique
Résumé
Lipotoxicity is a form of cellular stress caused by the accumulation of lipids resulting in mitochondrial dysfunction and insulin resistance in muscle. Previously, we demonstrated that Nix is a lipotoxicity‐responsive gene that accumulates in response to diacylglycerols induced by high‐fat and sucrose (HFS) feeding and exacerbated by exposure to gestational diabetes (GDM) during fetal development. Genetic inhibition of stimulus‐activated autophagy results in impaired exercise tolerance and reduced glucose uptake, yet reducing excessive mitophagy improves insulin resistance following high‐fat feeding. To provide a better understanding of these observations, we undertook a gene expression array and shot‐gun metabolomics in soleus muscle from rodents on an HFS diet and/or exposed to GDM. Interestingly, we observed a modest reduction in several autophagy‐related genes including Beclin‐1, ATG3, ‐5, and ‐7. Moreover, we observed an alteration in the ratio of cardiolipin to phosphatidic acid and reduced mitofusin‐2 expression, suggesting aberrant mitochondrial dynamics underlies muscle insulin resistance. In a series of gain‐of‐function and loss‐of‐function experiments in rodent and human myotubes, we demonstrate that Nix accumulation triggers mitochondrial depolarization, fragmentation, calcium‐dependent activation of DRP‐1, and mitophagy. In addition, Nix‐induced mitophagy leads to myotube insulin resistance through activation of mTOR‐S6K inhibition of IRS‐1. Finally, we demonstrate that Nix‐induced mitophagy and insulin resistance can be reversed by direct phosphorylation of Nix by PKA, leading to the translocation of Nix from the mitochondria and sarcoplasmic reticulum to the cytosol. These findings provide insight into the role of Nix‐induced mitophagy and muscle insulin resistance during an overfed state when overall autophagy‐related gene expression is reduced. Furthermore, our data suggests a mechanism by which exercise or pharmacological activation of PKA may overcome insulin resistance. Support or Funding Information Support by NSERC, DREAM‐CHRIM, and Research Manitoba. This abstract is from the Experimental Biology 2019 Meeting. There is no full text article associated with this abstract published in The FASEB Journal .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».