260-OR: The L-Cell Clock Is Required for Circadian GLP-1 Secretion and Maintenance of Intestinal Homeostasis
Notice bibliographique
Résumé
Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is an incretin hormone released by the intestinal L cell in response to nutrient intake. Recent studies identified a circadian rhythm in GLP-1 secretion that is disrupted in whole-body Bmal1 KO mice. However, the extent to which the L cell clock regulates circadian GLP-1 secretion and overall diurnal metabolic and intestinal homeostasis is unknown. Gcg-creERT2/+;Bmal1flox/flox KO mice with a disrupted clock in L cells, alpha cells and some CNS cells were thus generated. M/F- and age-matched KO mice had normal body weight and 24hr food intake patterns vs. all genetic and chemical controls. Upon oral glucose gavage at the known peak and trough timepoints of GLP-1 release, KO animals lost the rhythmic GLP-1 secretory pattern in association with impaired secretion (p<0.001) at the peak timepoint. Interestingly, the reduced GLP-1 secretion did not translate to decreased insulin or hyperglycemia, perhaps due to decreased glucagon levels (p<0.05). However, L cell Bmal1 KO caused increases in colonic weight and interleukin-6 (p<0.05) and interferon gamma (p<0.05) expression, suggesting a pro-inflammatory state. In line with findings that altered intestinal epithelial cell function decreases the frequency of intraepithelial CD4+ T cells, KO animals had reduced proportions of these immune cells (p<0.05). Furthermore, 16S rRNA gene analysis revealed increased actinobacteria in the colon, consistent with data from GLP-1 receptor KO mice. KO mice also had decreased levels of cecal bile acids (p<0.05-0.001) and short-chain fatty acids (p<0.05) suggestive of a functional impairment in the KO microbiome. Finally, siRNA-mediated knockdown of Bmal1 in the murine GLUTag L cell line also resulted in impaired rhythmic GLP-1 secretion (p<0.001). Together, these data establish the L cell clock as an essential regulator of circadian GLP-1 secretion which is, then, critical to the maintenance of overall intestinal homeostasis. Disclosure S. E. Martchenko: None. A. Martchenko: None. A. Biancolin: None. P. L. Brubaker: None. Funding Canadian Institutes of Health Research (PJT-15308)
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,011 | 0,005 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».