Classic genome-wide association methods are unlikely to identify causal variants in strongly clonal microbial populations
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Since the advent of genome-wide association studies (GWAS) in human genomes, an increasing sophistication of methods has been developed for more robust association detection. Currently, the backbone of human GWAS approaches is allele-counting-based methods where the signal of association is derived from alleles that are identical-by-state. Borrowing this approach from human GWAS, allele-counting-based methods have been popularized in microbial GWAS, notably the generalized linear model using either dimension reduction for fixed covariates and/or a genetic relationship matrix as a random effect in a mixed model to control for population stratification. In this work, we show how the effects of linkage disequilibrium (LD) can potentially obscure true-positive genotype-phenotype associations (i.e., genetic variants causally associated with the phenotype of interest) and also lead to unacceptably high rates of false-positive associations when applying these classical approaches to GWAS in weakly recombining microbial genomes. We developed a GWAS method called POUTINE ( https://github.com/Peter-Two-Point-O/POUTINE ), which relies on homoplastic mutation to both clarify the source of putative causal variants and reduce likely false-positive associations compared to traditional allele counting methods. Using datasets of M. tuberculosis genomes and antibiotic-resistance phenotypes, we show that LD can in fact render all association signals from allele counting methods to be fully indistinguishable from hundreds to thousands of sites scattered across an entire genome. These classic GWAS methods thus fail to pinpoint likely causal genotype-phenotype associations and separate them from background noise, even after applying methods to correct for population structure. We therefore urge caution when utilizing classical approaches, particularly in populations that are strongly clonal.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,029 | 0,084 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,003 |
| Communication savante | 0,003 | 0,003 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,003 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,004 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».