Identification of FZD5 as Genetic Vulnerability in <i>RNF43</i> Mutant Cancer
Notice bibliographique
Résumé
Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the most lethal cancers and novel effective treatments are greatly needed. Recent research revealed that a subset of PDAC cell lines is dependent on the Wnt cell‐signaling pathway for cell proliferation and survival. Wnt‐dependent PDAC all contain mutations in the gene encoding RNF43 . RNF43 acts as a negative regulator of the Wnt pathway through ubiquitination and degradation of the Frizzled (FZD) family of Wnt receptors. RNF43 mutation status may therefore serve as a suitable biomarker for targeted therapy against the Wnt pathway in PDAC. In order to find novel genetic vulnerabilities in RNF43 mutant PDAC, we used genome‐wide CRISPR/Cas9 knockout screens in RNF43 mutant and wild‐type PDAC cell lines. Comparison of essential genes between RNF43 mutant and wild‐type groups was used to find context‐dependent essential genes for the RNF43 mutant genotype. This revealed the unexpected unique requirement of FZD5 (one of ten FZD homologs in humans) as a common genetic vulnerability in RNF43 mutant PDAC lines. This finding was validated through cell proliferation assays in vitro in both established cell lines and a primary patient derived cell line containing RNF43 mutation. Monoclonal antibodies derived against FZD5 were found to be remarkably effective as a single agent therapy both in vitro and in vivo, in subcutaneous and orthotopic xenograft models . Anti‐FZD5 biologics represent a novel potential targeted therapy in RNF43 mutant pancreatic cancers. Support or Funding Information This work was supported from grants funded by the Canadian Institutes for Health Research to S.A. (CIHR‐273548) and J.M. (CIHR‐342551) and by the Ontario Research Fund to S.S. J.M. holds a Canada Research Chair in Functional Genomics of Cancer and S.A. holds a Canada Research Chair in Functional Architecture of Signal Transduction. Z.S. is supported by a scholarship from the Centre for Pharmaceutical Oncology at the Leslie Dan Faculty of Pharmacy, University of Toronto. This abstract is from the Experimental Biology 2018 Meeting. There is no full text article associated with this abstract published in The FASEB Journal .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».