The Effect of Phosphodiesterase 4 Inhibition on Gene Expression Changes Produced by Long Acting β <sub>2</sub> ‐adrenoceptor Agonists in BEAS‐2B Airway Epithelial Cells
Notice bibliographique
Résumé
Phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitors are prescribed as add‐on therapy to a subset of COPD patients that suffer from exacerbations despite treatment with a combination of long‐acting β 2 ‐adrenoceptor agonists (LABA), long‐acting muscarinic receptor antagonist and inhaled corticosteroids. The molecular mechanisms of their beneficial effects in COPD are ill‐defined. We have previously shown that LABAs, through their effect on the canonical Gs‐cAMP pathway, promote genomic effects in airway epithelial cells. Herein, we hypothesized that PDE4 inhibitors, by inhibiting cAMP degradation, promote similar genomic effects, and further potentiate the effects of LABAs in a human bronchial epithelial cell line. Additionally, we investigated whether this interaction between PDE4 inhibitors and LABAs occurred in an additive or a synergistic manner. Gene expression changes were determined by population‐based RNA‐sequencing in BEAS‐2B cells treated with the PDE4 inhibitor, roflumilast N ‐oxide (RNO), alone and in combination with LABA, salmeterol. RNO showed a weak stimulation of gene expression by itself but showed a strong rank‐order correlation with salmeterol‐induced gene expression changes, suggesting a common mechanism of action. RNO augmented the expression of all salmeterol‐regulated genes, but the magnitude of augmentation varied between genes. This variation can be explained by an estimated 7.5‐fold difference in sensitivities of genes to salmeterol. Deming regression analysis of the gene expression changes produced by the combination of salmeterol and RNO versus the sum of their individual effects showed a deviation away from unity slope that may be explained by a synergistic effect of RNO at some DEGs. Consistent with these results, PDE4 inhibitors, GSK 256066, and roflumilast potentiated the effects of LABAs, indacaterol, and formoterol, on a panel of randomly‐selected genes as measured by RT‐PCR. Collectively, these data suggest that PDE4 inhibition may synergistically augment LABA‐induced gene expression changes in airway epithelial cells. This interaction between LABAs and PDE4 inhibitors may contribute to the therapeutic benefits of their combination in COPD. Support or Funding Information Canadian Institutes for Health Research (PJT 152904) This abstract is from the Experimental Biology 2019 Meeting. There is no full text article associated with this abstract published in The FASEB Journal .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».