TNFα affects sphingosine‐1‐phosphate signaling through modulating the expression of the cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR) in vascular smooth muscle cells
Notice bibliographique
Résumé
Cellular effects of the ubiquitous signaling molecule sphingosine‐1‐phosphate (S1P) are tightly controlled by a rheostat between the S1P‐generating enzyme sphingosine kinase 1 (Sphk1) and its functional antagonist S1P phosphohydrolase 1 (SPP1). The intracellular localization of SPP1 requires the import of S1P prior to its degradation. We propose that the import into vascular smooth muscle cells (VSMC) critically depends on the cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR) and that changes in CFTR function regulate S1P signaling. In the vasculature, S1P regulates resistance artery myogenic tone and hence, peripheral resistance. Both parameters are increased in heart failure (HF), a finding that is associated with down‐regulation of vascular CFTR. The pro‐inflammatory cytokine TNFα mechanistically links HF and CFTR because (1) TNFα down‐regulates CFTR mRNA and protein expression, (2) increased TNFα expression and down‐regulation of CFTR in resistance arteries co‐localize in HF and (3) sequestration of TNFα with etanercept normalizes CFTR expression. In addition to these genomic effects, TNFα also acutely controls CFTR function through regulation of its membrane abundance. Our data suggest that TNFα‐mediated down‐regulation of CFTR function shifts the balance between S1P synthesis and degradation, leading to enhanced bioavailability and vascular/cellular effects of S1P. Funding: HSFO, CIHR
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».