Glycine-induced NMDA receptor internalization provides neuroprotection and preserves vasculature following ischemic stroke
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Ischemic stroke is the second leading cause of death worldwide. Compelling evidence demonstrates that following an ischemic event, neuronal death is triggered by uncontrolled glutamate release leading to overactivation of glutamate sensitive N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR). For gating, NMDARs require not only the binding of glutamate, but also the binding of glycine or a glycine-like compound as a co-agonist. Glycine fulfills several roles in biology including protein synthesis, inhibitory transmission via glycine receptor activation and excitatory transmission through NMDARs. Low glycine doses enhance NMDAR function while high doses trigger glycine-induced NMDAR internalization (GINI) in vitro. The physiological relevance of GINI has been questioned given that the high-affinity glycine transporter type 1 (GlyT1), located on astrocytes and neurons, maintains synaptic glycine concentrations far below the level that would saturate the glycine binding site (GBS). Here, we report that following an ischemic event, in vivo, GINI also occurs and provides neuroprotection. Mice pre-treated with a GlyT1 antagonist (GlyT1-A), which increases glycine synaptic levels, exhibited smaller stroke volume, reduced cell death, and minimized behavioural deficits following stroke induction by either photothrombosis or endothelin-1. Therefore, increasing glycine levels in the synaptic cleft will enhance GBS occupancy and will reach the set point to trigger GINI. However, we report that GINI is triggered during ischemic stroke, in vivo, only in the presence of GlyT1-As. Moreover, we show evidence that in ischemic conditions, GlyT1-As preserve the vasculature in the peri-infarct area. Therefore, the clinical efficacy of GlyT1-As should be tested for the treatment of ischemic stroke.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».