Dysregulation of Human Mitochondrial ClpP Protease Activity by Acyldepsipeptides Analogs Leads to Apoptotic Cell Death
Notice bibliographique
Résumé
Acyldepsipeptides (ADEPs) are potential novel antibiotics. They dysregulate the activity of the highly conserved tetradecameric bacterial ClpP protease leading to bacterial cell death. Here, we identified several ADEP analogs that are potent dysregulators of the human mitochondrial ClpP (HsClpP). These ADEPs interact tightly with HsClpP causing the protease to non‐specifically degrade model substrates. Dysregulation of HsClpP activity by these ADEPs was found to have cytotoxic effects in multiple human cell lines as a result of the activation of the intrinsic, caspase‐dependent apoptosis. ADEP‐HsClpP co‐crystal structure was solved for one of the analogs revealing a highly complementary binding interface formed by two HsClpP neighbouring subunits but, unexpectedly, with HsClpP in the compact conformation. Given that HsClpP is highly expressed in multiple cancers and has important roles in cell metastasis, our findings suggest a novel therapeutic potential for ADEPs in cancer treatment. Support or Funding Information This work was funded by Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada grant (RGPIN 2014‐05393) to WAH This abstract is from the Experimental Biology 2018 Meeting. There is no full text article associated with this abstract published in The FASEB Journal .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».