Extracellular Vesicle Sphingolipids from Stored Platelets Mediate Transfusion Related Acute Lung Injury
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND Transfusion‐related acute lung injury (TRALI) leads to chest infiltrates and hypoxia after 0.02–1% of transfusions with an associated mortality up to 15%. Sphingolipid ceramide weakens endothelial barriers while sphingosine‐1‐phosphate (S1P) is barrier protective. Aged stored platelets elicit TRALI by acid sphingomyelinase (ASM) dependent ceramide formation, which causes lung injury ( in vivo) and impairs pulmonary endothelial cell (EC) barrier integrity ( in vitro) . Concomitantly, aged platelets form extracellular vesicles (EVs) which can shuttle hydrophobic lipids such as sphingolipids to target cells. Combining these concepts, we hypothesized that 5‐day but not 1‐day stored platelets generate EVs which mediate TRALI in a sphingolipid‐dependent manner. METHODS EVs from male C57BL/6 wild type (WT) or Smpd1 −/− (ASM knockout) platelets stored for 1‐ or 5‐days duration were isolated by differential centrifugation and filtration prior to enumeration (flow cytometry) and sphingolipid analysis (mass spectroscopy). For TRALI induction, BALB/c male mice were primed with 2 mg/kg intraperitoneal lipopolysaccharide (LPS) two hours prior to intravenous infusion of 10 ml/kg EVs (≈ 5×10 6 ) or saline (sham) and were assessed (6 hours later) by measuring lung tissue wet‐to‐dry (W/D) weight ratios, bronchoalveolar lavage fluid protein (BAL‐p) and lung tissue myeloperoxidase activity (MPO). Transendothelial electrical resistance (TEER) was measured in cultured human microvascular pulmonary ECs treated with PBS (sham) or 5×10 5 EVs (from 1‐ vs 5‐day stored platelets) for 4 hours. RESULTS Compared with 1‐day EVs, 5‐day EVs were more numerous, ceramide enriched and S1P depleted. 5‐day EVs from ASM KO platelets were less numerous than 5‐day WT EVs, but had similar sphingolipid profiles. LPS primed mice receiving 5‐day EVs had increased W/D (p < 0.05), MPO and BAL‐p (p<0.05) relative to mice receiving LPS priming in addition to saline (sham), 1‐day EVs or ASM KO 5‐day EVs. 5‐day EVs but not 1‐day EVs led to reductions in TEER (< 2 hours) in vitro in keeping with EC loss of barrier integrity which persisted for > 4 hours. 5‐day EVs could be made to resemble 1‐day EVs (no injury) with addition of exogenous S1P at levels equivalent to those found in 1‐day EVs. CONCLUSIONS Ceramide formation in aged platelets contributes to EV formation and impairs human EC barrier integrity resulting in TRALI. Removal or modification of aged EVs from stored platelets may prove a therapeutic option to reduce the risk of aged cellular blood products from causing TRALI. Support or Funding Information This work was jointly funded by Canadian Blood Services and the Canadian Institute of Health Research (CIHR). MJM is supported by a CIHR Vanier Scholarship This abstract is from the Experimental Biology 2019 Meeting. There is no full text article associated with this abstract published in The FASEB Journal .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».