Abstract 262: Lipoprotein(a) Stimulates Pro-Inflammatory Phenotypes in Vascular Cells: Demonstration of a Role for the Lysine-Binding Properties of Apolipoprotein(a)
Notice bibliographique
Résumé
Elevated plasma Lp(a) concentrations are a causal risk factor for a variety of atherosclerotic disorders. Although the role of Lp(a) in vascular disease remains poorly understood, the atherogenicity of Lp(a) may stem from the direct atherosclerotic effects of its LDL-like component, or from the presence of the unique protein component apolipoprotein(a) (apo(a)). It has been hypothesized that Lp(a) contributes to early atherogenesis by initiating a program of endothelial cell (EC) dysfunction which results in increased EC permeability and the adoption of a pro-coagulant and pro-inflammatory phenotype. In support of the latter, studies have shown that Lp(a) stimulates expression of cell adhesion molecules (CAMs) on ECs, and induces monocyte recruitment to these cells. In the present study we demonstrate that a recombinant 17 kringle form of apo(a) (17K) stimulates expression of CAMs on primary human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) in both a time- and dose-dependent manner, as determined by qRT-PCR analysis. We found that 17K was able to induce the expression of ICAM1, E-Selectin, VCAM1, but not PE-CAM at pathophysiologically-relevant concentrations of apo(a). However, 17KD57A, lacking the strong lysine-binding site (sLBS) in KIV10, lacked these effects. 17K was also able to induce a dose dependant increase in ICAM1 expression in the THP-1 monocyte cell line, an effect that was completely abolished by the NF-B inhibitor BAY-11-7082. In a fluorescent monocyte adhesion assay, both Lp(a) and 17K apo(a) were able to stimulate increased monocyte adhesion to ECs. Using 17KD57A, we were able to show that this effect is dependent on the sLBS in KIV10. The presence of the sLBS in KIV10 has also been found to be required for the covalent oxidized phospholipid modification on apo(a). We report that multiple KIV10 sLBS mutants lack the oxPL modification, further supporting a pro-inflammatory role for an intact KIV10 domain. Taken together, these studies contribute to a more complete understanding of the pathophysiological role that the apo(a) component of Lp(a) plays in the initiation and progression of atherosclerosis, and has the potential to aid in the development new therapeutics aimed at reducing the harmful effects of Lp(a) in the vasculature.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».