Genetic or Pharmacological Induction of the Hypoxia Response Enhances Functional Regeneration Following Peripheral Nerve Injury
Notice bibliographique
Résumé
Peripheral nerve injuries (PNIs) occur in 1–3% of patients with traumatic injuries. While peripheral axons have the ability to regenerate at ~1mm/day, the distance over which they must do so means lengthy recovery times, which are associated with regenerative failure due to a decline in supporting cells' ability to maintain axon growth. Successful axonal regeneration depends heavily upon the neuronal response to injury, as well as that of myeloid cells recruited to the damaged nerve. In injured neurons, transcriptomic changes occur which mirror those observed in hypoxia. Hypoxia inducible factors (HIFs) effect these transcriptomic changes; these are governed in turn by prolyl hydroxylase domain (PHD) proteins. Under normoxic conditions, PHDs act as master regulators of the hypoxia response, targeting HIFs for proteasomal degradation. We hypothesize that deleting any or all of the PHDs (PHD1, 2, and 3), or inhibiting PHDs pharmacologically, will induce the hypoxia response and enhance axonal regeneration and functional recovery following PNI. We used global PHD1 knockout, global PHD3 knockout, and heterozygous PHD2 transgenic mice, as well as non‐transgenic mice treated with DMOG, a pan‐PHD inhibitor. We used a sciatic nerve crush model of injury and assessed functional recovery at various time points post‐injury using toe pinch and grasping tests, and electromyography. Using immunohistochemistry we characterized macrophage and axon densities in the nerves after injury. We also assessed DMOG‐induced changes in macrophage phenotype using FACS, RT‐PCR and immunohistochemistry. We found that deletion of PHD1 or PHD3, or inhibition of all three PHDs resulted in earlier functional recovery after injury, increased macrophage infiltration in the injured nerve, an M2‐skewed macrophage phenotype, and enhanced axonal regrowth. In addition, deletion of any of the PHDs, or their inhibition by DMOG, resulted in improved electromyographical responses of the nerve one month post injury. Our findings suggest that functional recovery after peripheral nerve injury can be aided by hypoxia‐independent induction of the hypoxia response. Support or Funding Information Wings for Life; ICORD Blusson Integrated Cures Partnership This abstract is from the Experimental Biology 2019 Meeting. There is no full text article associated with this abstract published in The FASEB Journal .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».