Deficiency of <i>N</i> ‐Acetyltransferase Potentiates Isoniazid‐Endobiotics Interactions and Contributes to Isoniazid Hepatotoxicity
Notice bibliographique
Résumé
Isoniazid (INH) is a first‐line anti‐tuberculosis drug, but it causes liver injury frequently. The biochemical basis of INH toxicity in the liver remains elusive. We used an untargeted metabolomic approach to explore the effects of INH on endobiotic homeostasis in mouse liver. We found that overdose of INH resulted in accumulation of multiple endobiotics and INH‐endobiotics conjugates, including long‐chain acylcarnitines, INH‐fatty acid amides, heme, nicotinamide adenine dinucleotide (NAD), and INH‐NAD adduct. Furthermore, we illustrated that overdose of INH depleted vitamin B6 in the liver and blocked vitamin B6‐dependent cystathionine degradation. These results indicate INH can disrupt multiple endobiotics metabolic pathways, which are all critical for hepatocellular functions. Acetylation is the major metabolic pathway of INH and it is mediated by N‐acetyltransferase (NAT). Previous reports showed that slow acetylators have a higher risk of hepatotoxicity than rapid acetylators during INH chemotherapy. We used Nat1/2 (−/−) mice to mimic NAT slow metabolizers. We found that INH acetylation was significantly suppressed in Nat1/2(−/−) mice, whereas INH‐endobiotic interactions were significantly increased. These data demonstrate that deficiency of NAT increases the interactions of INH with endobiotics in the liver, which may in part explains the high risks of INH hepatotoxicity in NAT slow metabolizers. Support or Funding Information This work was supported in part by the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (DK090305), the National Institute of Allergy And Infectious Diseases (R01AI131983), and the National Institute of General Medical Sciences (GM118367). This abstract is from the Experimental Biology 2018 Meeting. There is no full text article associated with this abstract published in The FASEB Journal .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».