Meclizine is an agonist of human pregnane X receptor
Notice bibliographique
Résumé
Pregnane X receptor (PXR) is a receptor that regulates the transcription of genes involved in various functions, including drug metabolism and transport. Conflicting data exist as to whether meclizine, which is a histamine H1 antagonist, is an activator of human PXR (hPXR). Therefore, we conducted a detailed, systematic investigation to assess the effect of meclizine on hPXR activity by performing a cell‐based reporter gene assay, a time‐resolved fluorescence resonance energy transfer competitive ligand‐binding assay, a mammalian two‐hybrid assay to assess coactivator recruitment, and a hPXR target gene expression assay. Given the pronounced species differences in PXR activation, we also compared the effect of meclizine on rat PXR (rPXR) and hPXR function. In transfected HepG2 cells, meclizine activated hPXR to a greater extent than rPXR. The drug bound to hPXR ligand‐binding domain and recruited steroid receptor coactivator‐1 to the receptor. Consistent with its hPXR agonism, meclizine increased hPXR target gene (CYP3A4) mRNA expression in cultured human hepatocytes. However, it did not increase but decreased testosterone 6β‐hydroxylation, suggesting inhibition of CYP3A catalytic activity. In conclusion, our principal findings indicate species differences in hPXR and rPXR activation by meclizine and its mechanism of hPXR activation involves receptor agonism.[Supported by CIHR and MSFHR]
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».