Poly ADP‐Ribose polymerase (PARP‐1) and DNA damage in pulmonary arterial hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Pulmonary arterial (PA) hypertension (PAH) is characterized by PA obstruction, associated with oxidative stress and inflammation sustained by NFAT (Nuclear factor of activated T‐cells) and HIF‐1 (Hypoxia inducible factor 1) activation. Despite these DNA damaging conditions, PAH‐PA smooth muscle cells (PASMC) are proliferative and apoptosis‐resistant, suggesting DNA repair machinery activation. PARP‐1 is a crucial enzyme implicated single strand DNA breaks (SSB) repair and regulates cell survival and expression of many genes such as NFAT and HIF‐1. We hypothesized that PARP‐1 is activated in PAH‐PASMC, inducing proliferation and survival and thus PA remodeling. Using human lung tissues and PASMC, we demonstrated that increased oxidative stress promotes SSB in PAH‐PASMC. Increased SSB triggers PARP‐1 activation, which promotes NFAT/HIF activation, increasing PAH‐PASMC proliferation and resistance to apoptosis. Finally, we showed that clinically available PARP inhibitor ABT‐888 reverses all these abnormalities both in vitro and in vivo in rats with monocrotaline and Sugen‐induced PAH. In conclusion, we demonstrated the implication of DNA repair machinery PARPs in PAH etiology and that clinically available PARP‐1 inhibitors represent new therapeutic agents for PAH treatment. A Canadian Thoracic Society scholarship to JM and Canadian Institutes of Health Research grants to SB supported this work.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».