Structural Investigation of Melatonin Metabolites as Calmodulin Antagonists and potential Nitric Oxide Synthase Inhibitors
Notice bibliographique
Résumé
Nitric oxide synthase (NOS) is a flavo‐hemoprotein that catalyzes the conversion of L‐arginine to L‐citrulline in the production nitric oxide (NO). Mammalian NOS exists in three isoforms: endothelial NOS (eNOS), inducible NOS (iNOS) and neuronal NOS (nNOS). Each isoform requires calmodulin (CaM) for activation as CaM binding induces a conformational change, which facilitates electron transfer within the NOS peptide via a highly dynamic process. NO overproduction is implicated in several neurodegenerative and inflammatory conditions including septic shock, epilepsy, myocarditis and Alzheimer's, thus the development of a NOS isoform‐specific inhibitor is of clinical significance. Previous research has shown that N1‐acetyl‐5‐methoxykynuramine (AMK), a metabolite of melatonin (aMT), is a CaM‐dependant inhibitor of nNOS in rat striatum1,2. Despite attenuation of nNOS activity demonstrated both in vitro and in vivo, there has yet to be a comprehensive structural analysis of AMK‐CaM‐NOS complexes. To further validate possible therapeutic applications, we conducted an investigation of AMK interactions with CaM and the CaM‐NOS binding domain for all three NOS isoforms. Our results showed CaM‐AMK binding using gel shift assays, while circular dichroism (CD) results displayed the greatest spectral differences when AMK was added to the CaM‐nNOS complex. This indicates potential isoform‐dependent variation in NOS inhibition due to differences in the CaM‐NOS binding domain. These results were substantiated by subsequent multidimensional NMR experiments, in which the largest differences in chemical shifts occurred when inhibitors were added to the CaM‐nNOS sample, primarily amongst residues found in the N‐lobe of CaM. Our investigation provides significant insight into the potential of AMK as an isoform‐specific NOS inhibitor. Support or Funding Information This work was funded by the NSERC of Canada. This abstract is from the Experimental Biology 2019 Meeting. There is no full text article associated with this abstract published in The FASEB Journal .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».