Allosteric and orthosteric activation of mGlu <sub>2</sub> receptors to alleviate dyskinesia and psychosis in the parkinsonian marmoset
Notice bibliographique
Résumé
Objective To determine the effect of combined allosteric and orthosteric activation of metabotropic glutamate 2 (mGlu 2 ) receptors on L‐3,4‐dihydroxyphenylalanine (L‐DOPA)‐induced psychosis‐like behaviours (PLBs) and dyskinesia in the 1‐methyl‐4‐phenyl‐1,2,3,6‐tetrahydropyridine (MPTP)‐lesioned marmoset model of Parkinson's disease (PD). Background We have previously demonstrated that activation of mGlu 2 receptors via positive allosteric modulation with LY‐487,379 or orthosteric stimulation with LY‐354,740 alleviates PLBs and dyskinesia in experimental parkinsonism. Here, we seek to determine if synergy ensues when mGlu 2 positive allosteric modulation and orthosteric stimulation are combined, in the MPTP‐lesioned marmoset. Methods Six common marmosets were rendered parkinsonian by MPTP injection. Following repeated administration of L‐DOPA/benserazide (L‐DOPA) to elicit stable PLBs and dyskinesia, they were administered acute challenges of LY‐487,379 (1 mg/kg), LY‐354,740 (1 mg/kg), LY‐487,379/LY‐354,740 (each 1 mg/kg) or vehicle, in combination with L‐DOPA, after which the severity of each of PLBs, dyskinesia and parkinsonian disability was rated. Results LY‐487,379, LY‐354,740 and LY‐487,379/LY‐354,740 each significantly reduced the severity of the global dyskinesia score, by ≈ 42%, 55% and 64% (each P < 0.001), when compared to L‐DOPA/vehicle. The combination LY‐487,379/LY‐354,740 was significantly more effective than either treatment alone (both P < 0.05). The severity of the global PLB score was also significantly reduced by each of LY‐487,379, LY‐354,740 and LY‐487,379/LY‐354,740, by ≈ 51%, 44% and 56% (each P < 0.001), when compared to L‐DOPA/vehicle. The combination LY‐487,379/LY‐354,740 was significantly more effective than LY‐487,379 ( P < 0.01), but not LY‐354,740 ( P > 0.05). The benefits on dyskinesia and PLBs were achieved without compromising the therapeutic effect of L‐DOPA on parkinsonism. Conclusions Our results confirm mGlu 2 activation, via both positive allosteric modulation and orthosteric stimulation, is a promising strategy to reduce dyskinesia and psychosis in PD. Moreover, they suggest that the combination of a positive allosteric modulator and an orthosteric agonist may lead to a synergistic effect, thereby providing greater anti‐dyskinetic and anti‐psychotic effects. Support or Funding Information Fonds de Recherche Québec ‐ Santé, Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada, Parkinson Canada, Weston Brain Institute, Michael J Fox Foundation for Parkinson's Research, Healthy Brains for Healthy Lives. This abstract is from the Experimental Biology 2019 Meeting. There is no full text article associated with this abstract published in The FASEB Journal .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».