GABA‐A Selective Positive Modulators: Anxiolytic Efficacy versus Side Effects
Notice bibliographique
Résumé
Benzodiazepines (BZ) have been the classic treatment for acute anxiety, but they are also known to produce several unwanted side effects. Recent GABA A selective agonists have been shown to have high margins between efficacy in anxiety models and disruption in locomotor behavior. However, some of the compounds appeared to be sedative near anxiolytic doses in clinical studies. To determine the safety margin between efficacy and side effects in rats, we tested classic BZ compared to selective GABA A compounds in a modified Geller‐Seifter conflict model (GS) and the differential reinforcement of low rates (DRL15) schedule, a task requiring attention and behavioral inhibition. The classic nonselective BZ, diazepam (ip) and alprazolam (po) significantly disrupted DRL accuracy at 2 mg/kg and 10 mg/kg respectively while the corresponding minimum anxiolytic doses were 0.3 mg/kg and 1 mg/kg. L838417 (po), a potent α2‐GABA selective positive modulator, decreased DRL accuracy as low as 3 mg/kg while anxiolysis occurred at 0.1 mg/kg. Another positive modulator, selective for α2 and α3 GABAA receptors, NS2710 was efficacious in GS at 0.3 mg/kg. However it impaired DRL accuracy at 1 mg/kg. Alpidem, an anxiolytic selective for α1 and α3 subunits, disrupted accuracy at 3 mg/kg and was efficacious in GS at 1 mg/kg. The estimated margins for diazepam, alprazolam, L838417, NS2710 and alpidem are 7x, 10x, 30x, 3x and 3x respectively. All GABA A compounds tested increased the percent of intertime responses that were less than 15 sec and disrupted accuracy at doses that were near the anxiolytic doses. The results suggest that the DRL schedule may be a useful tool in determining the inclination of BZ to cause side effects in man.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».