Myotube Morphology and Protein Metabolism are Negatively Regulated by Chemotherapy Drugs
Notice bibliographique
Résumé
Cachexia, a condition prevalent in many cancer patients, is characterized by weight loss and fatigue resulting from decreases in muscle mass and function. Severity of cachexia negatively correlates with treatment outcomes, drug toxicity and survival. Tumor burden and cancer related‐malnutrition have been implicated in the development of the condition. Other studies have suggested a causative link between chemotherapy treatment and cachexia. To understand the mechanisms of effects of these drugs on cachexia, we investigated the effects of a common chemotherapy drug cocktail on myotube morphology, myofibrillar protein abundance, and mTORC1 signalling. On day 4 of differentiation, myotubes were treated with vehicle or a chemotherapy drug cocktail (a mixture of cisplatin (20 μg/mL), leucovorin (10 μg/mL), and 5 fluorouracil (50 μg/mL)). Compared to myotubes treated with vehicle, those treated with the drug cocktail showed dysmorphic shape and shrinkage. Drug treatment also induced a 50% decrease in the abundance of myosin heavy chain (n = 5 independent experiments, P = 0.0001), 80% reduction in troponin and tropomyosin (n=3–4, P < 0.0003) by day 6 of differentiation. To explore the reasons for the low abundance of these myofibrillar proteins, we examined treatment effects on mTORC1 (mammalian/mechanistic target of rapamycin complex 1), a signaling complex whose activity is vital for muscle anabolism. Myotubes treated with the drug cocktail showed 75% reduction in the phosphorylation of mTORC1 activator AKT (n = 3, P = 0.0061), and ≥70% reduction in phosphorylation status of mTORC1 substrates ribosomal protein S6 and its kinase, S6K1 (n = 3, P < 0.03). Drug treatment also led to 50–75% decreases in markers of mitochondria content cytochrome C oxidase (COX IV) and pyruvate dehydrogenase (P < 0.05). Because of the link between AKT activation and regulation of both protein synthesis and proteolysis, these data suggest that chemotherapy drugs decrease the abundance of myofibrillar proteins likely through the modulation of pathways that regulate protein synthesis and degradation, and mitochondrial content. To improve treatment outcomes and quality of life of patients, it is critical to identify interventions that can limit the negative effects of these drugs on muscle protein status and mitochondrial content. Support or Funding Information Natural Science and Engineering Research Council of Canada This abstract is from the Experimental Biology 2019 Meeting. There is no full text article associated with this abstract published in The FASEB Journal .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».