The Discovery of Novel TAAR1 Ligands through the use of a Homology Model and <i>in silico</i> Screening
Notice bibliographique
Résumé
Trace amines (TA) are by‐products of the synthesis of classical neurotransmitters within the brain. TA's exert their effect by activating a class of GPCRs including, t race a mine a ssociated r eceptor 1 (TAAR1) where TAAR1 signalling has been shown to be a negative regulator of dopamine transmission. In this study, we aimed to identify novel selective TAAR1 compounds for TAAR1 for in vivo testing. To this end, a TAAR1 homology model was generated and an in silico screen of 3 million commercially available compounds was conducted. The top 42 compounds, based on predicted affinities, were ordered and screened for TAAR1 activity using a cAMP BRET biosensor. From the 42 compounds tested, a mix of antagonists (seven compounds) and agonists (nine compounds) were found, yielding an initial hit rate of 35%. Of the nine identified agonists, three compounds (8, 16, and 25) displayed high potency for TAAR1 with EC 50 values of 18, 1.0, and 52 µM respectively. In order to identify compounds with improved affinity for TAAR1, five analogs of compounds 8 and 16 were tested. Of the five analogs of compound 8 tested, only one compound (8b) displayed agonist activity with no improvements on efficacy or potency compared to compound 8. Two of the five compound 16 analogs (16a and 16b) had a left shift of ~10 fold in their EC 50 for activation of cAMP signalling by TAAR. Furthermore the analog 16b had higher efficacy for TAAR1 activation than compound 16. In conclusion we have discovered three unique novel partial TAAR1 agonists with new chemical backbones where compound 16 and its analogs had the most optimal pharmacological profile. The in vivo effects as well as identification of higher affinity analogs of these compounds will be undertaken in the future.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».