GluN2A Haploinsufficiency: a Novel Pre‐Clinical Model of Epilepsy
Notice bibliographique
Résumé
N ‐methyl‐D‐aspartate receptors (NMDARs) are ionotropic glutamate receptors that play pivotal physiological roles during development and maturation of the mammalian central nervous system. Their functional diversity is controlled by nature of the two GluN2 subunits that co‐assemble with two GluN1 subunits in the receptor‐complex. Four GluN2 subunits exist (GluN2A–D) and their expression patterns are developmentally and spatially restricted. In the mammalian forebrain the predominant NMDAR composition is one of a diheteromeric assembly of two GluN1 with (i) two GluN2A subunits (GluN1/2A) or (ii) two GluN2B subunits (GluN1/2B) or a triheteromeric assembly of two GluN1 and one of each of a GluN2A and GluN2B subunit. The GluN2 identity strongly influences NMDAR kinetic behaviour – GluN1/2A and GluN1/2A/2B NMDARs have faster deactivation rates than those exhibited by GluN1/2B. Thus loss or reduced expression of GluN2A will change the kinetic profile of NMDAR populations. It is now recognized that humans who have certain mutations in GluN2A NMDAR subunits or are haploinsufficient for GluN2A protein experience epileptic seizures. To investigate the mechanistic basis of neuronal dysfunction associated with GluN2A reduction we have created a novel transgenic rat line using CRISPR/Cas9 technology, where exon 8 of GluN2 is deleted. We have studied the intrinsic and synaptic properties of hippocampal CA1 pyramidal neurons obtained from rats either completely lacking expression of Glun2A ( Grin2A −/− ) or ones which are heterozygous for the deletion ( Grin2A +/− ). Whole‐cell patch‐clamp recordings revealed that compared to recordings from wild‐type (WT) neurons no significant differences are observed in intrinsic excitability of either Grin2A +/− or Grin2A −/− pyramidal neurones when recordings were made from postnatal day 12–14 or postnatal day 28–32 animals. In addition, miniature and spontaneous excitatory and inhibitory synaptic currents recorded from either WT, Grin2A +/− or Grin2A −/− neurons showed little differences in the amplitudes or frequency of events. As is to be expected, however, loss of GluN2A expression leads to a slowing of the duration of the NMDAR‐mediated component of evoked synaptic currents. Our data also indicate that the magnitude of synaptic plasticity at Schaffer collateral/commissural synapses on to CA1 pyramidal neurons is reduced. Support or Funding Information Biotechnology and Biological Sciences Research Council BB/N015878/1 Epilepsy Research UK P1602 This abstract is from the Experimental Biology 2018 Meeting. There is no full text article associated with this abstract published in The FASEB Journal .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».