CYP‐Derived Epoxy Metabolites of Docosahexaenoic Acid Protect the Heart against Ischemia/Reperfusion Injury via Inhibition of NLRP3 Inflammasome Pathway
Notice bibliographique
Résumé
Objective Recent evidence suggests that impaired mitochondrial function and activation of the NOD‐like receptor family, pyrin domain containing 3 (NLRP3) inflammasome cascade have a role in the adverse outcomes following myocardial ischemia‐reperfusion (IR) injury. Dietary long‐chain omega‐3 polyunsaturated fatty acids (n−3 PUFAs) are essential constituents of the body, which have protective effects against cardiovascular diseases. There is growing evidence indicating 19,20‐epoxydocosapentaenoic acid (19,20‐EDP), generated by CYP450 epoxygenase‐mediated metabolism of the n3‐PUFA docosahexaenoic Acid (DHA), mediate many of the beneficial effects. However, 19,20‐EDP is hydrolyzed and inactivated by the soluble epoxide hydrolase (sEH). Therefore, the current study hypothesized that direct administration or inhibiting the degradation of 19,20‐EDP ameliorates IR injury by maintaining mitochondrial quality and inhibiting the activation of the NLRP3 cascade. Methods Hearts isolated from wild type (WT) or sEH null mice were perfused in the Langendorff mode for 40 min of baseline and subjected to 30 min of global no flow ischemia followed by 40 min of reperfusion. Hearts were treated with either vehicle, DHA (10 μM), 19,20‐EDP (1 μM) or the specific sEH inhibitor trans‐4‐[4‐(3‐adamantan‐1‐yl‐ureido)‐cyclohexyloxy]‐benzoic acid (t‐AUCB, 0.1 μM). Postischemic functional recovery of left ventricular developed pressure (LVDP) was used to determine protective responses. Cytosolic and mitochondrial heart fractions were assessed for changes in mitochondrial dynamics and NLRP3 inflammasome complex. Mitochondrial respiration was assessed in permeabilized cardiac fibers at the end of reperfusion. Results Improved postischemic functional recovery and mitochondrial function were observed in hearts perfused with 19,20‐EDP or hearts where sEH was deleted or pharmacologically inhibited. The activation of the NLRP3 inflammasome complex was significantly induced by IR injury in WT and vehicle control hearts. Perfusion with 19,20‐EDP or inhibition of sEH markedly attenuated activation of NLRP3 inflammasomes. Perfusion with DHA or 19,20‐EDP limited the degradation of the mitochondrial fusion protein Optic atrophy‐1 (Opa‐1) and prevented the mitochondrial localization of the fission protein Dynamin‐related protein‐1 (Drp‐1) induced by IR injury. DHA and 19,20‐EDP were able to maintain the antioxidants activities of cytosolic thioredoxin (Trx)‐1 and mitochondrial Trx‐2 under IR conditions. DHA‐mediated cardioprotective effects were attenuated by the specific CYP epoxygenase inhibitor N‐(methylsulfonyl)‐2‐(2‐propynyloxy)‐benzenehexanamide (MSPPOH, 50 μM). Conclusion Together, these data suggest that the CYP‐derived metabolite of DHA, 19,20‐EDP, protects against IR injury by maintaining mitochondrial function and reducing a detrimental innate inflammatory response. Support or Funding Information Support for this project was provided by the Canadian Institutes of Health Research. This abstract is from the Experimental Biology 2019 Meeting. There is no full text article associated with this abstract published in The FASEB Journal .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».