Effect of Platelets and their Pharmacological Regulation on Cancer Cell Immune Checkpoint PD‐L1 Expression
Notice bibliographique
Résumé
Background Cancer cells have the ability to activate platelets, and platelets play an important role facilitating hematogenous metastasis. One mechanism by which platelets promote metastasis is their ability to shield cancer cells from natural killer cell‐mediated death. Although much is known of how platelets affect the innate immune response, our understanding of platelet function in modulating the adaptive immune system in cancer is limited. A major negative regulator of the adaptive immune response in cancer is the immune checkpoint transmembrane protein Programmed Death Ligand 1 (PD‐L1). PD‐L1 interacts with its receptor PD on T‐cells resulting in T‐cell anergy and/or apoptosis. This cancer cell survival mechanism is exploited in various types of cancer, including lung and kidney. Interestingly, platelets upon activation secrete a number of factors that have the potential to increase cancer cell PD‐L1 expression. Therefore, we hypothesized that cancer cell‐activated platelets increase cancer cell PD‐L1 expression and that common anti‐platelet drugs inhibit this platelet‐induced up‐regulation of PD‐L1. Methods Platelets were isolated from the blood of healthy human volunteers. Human A549 lung and 786‐O renal cancer cells were incubated with and without platelets for 24 hours and cancer cell PD‐L1 surface expression was measured by flow cytometry and mRNA by qPCR. In other experiments, platelet‐cancer cell incubations were performed in the presence of anti‐platelet drugs acetylsalicylic acid (ASA – 100 mM), Prasugrel active metabolite (PAM – 10 mM) or Integrelin (10 mM). Results Platelets caused a significant increase in PD‐L1 surface expression by A549 (6.7±3.1% of A549 vs. 16.3±3.9% of A549 + platelets, P < 0.05 ) and 786‐0 cells (11.2±3.1% of 786‐O vs. 21.8±4,8% of 786‐O + platelets, P < 0.05 ). This increase in surface expression occurred as a result of a 3‐fold increase in PD‐L1 mRNA in A549 incubated with platelets. Platelets did not express PD‐L1 mRNA. Importantly, anti‐platelet drugs Prasugrel active metabolite (PAM) and Integrelin, but not acetylsalicylic acid, prevented the platelet‐dependent increase in PD‐L1 expression by A549. Conclusions Platelets up‐regulate the transcriptional expression of PD‐L1 by cancer cells, and Prasugrel and Integrelin can inhibit this up‐regulation. Further experiments are needed to determine whether platelet‐induced expression of PD‐L1 on cancer cells protects them from T‐cell induced death, and whether investigation of anti‐platelet drugs as adjuvant therapy in addition to immune checkpoint inhibitors is warranted. This abstract is from the Experimental Biology 2018 Meeting. There is no full text article associated with this abstract published in The FASEB Journal .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».