Investigating the role of endothelial cell‐specific p110β isoform of PI3K as a potential target for anti‐angiogenic therapy
Notice bibliographique
Résumé
Introduction Angiogenesis‐inhibitor drugs targeting Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) signalling to the endothelial cell (EC) are used to treat various cancers. However, tumors become resistant to this therapy due to the recruitment of alternative growth factors, acting via cognate EC receptor tyrosine kinases (RTK) or g‐protein coupled receptors (GPCR), to cue neo‐angiogenesis. In ECs, the PI3 kinase p110β isoform is uniquely coupled to both RTKs and GPCRs. Endothelial‐specific p110β inactivation impairs angiogenic sprouting and tip cell marker gene expression in vitro . These data indicate that p110β mediates pro‐angiogenic signals. We hypothesize that EC PI3 kinase‐β activity mediates tumor angiogenesis escape from sunitinib therapy. Methods Mouse Lewis lung carcinoma (LLC1) or B16F10 melanoma cells were implanted subcutaneously in EC‐specific p110β knockout (ECβKO) or control mice. Sunitinib (40mg/kg/day) treatment was initiated when the tumors reached an average volume of 200 mm 3 , then tumor growth was monitored, and all mice were euthanized when the average tumor volume reached 1500 mm 3 . Second, to model metastasis, B16F10 cells were injected intravenously in ECβKO or control mice, then treated with sunitinib for 20 days. Pimonidazole was administrated 1 hour before euthanasia. Immunohistochemical analyses were performed for CD31‐positive vessels and pimonidazole‐positive hypoxic areas. Results EC‐specific p110β loss with sunitinib treatment decreases the growth of subcutaneous LLC1 and B16F10 melanoma cells among syngeneic mice vs the sunitinib alone‐treated control mice. Similarly, EC p110β loss with sunitinib decreases B16F10 metastases in the lung, and the overall tumor area in lung cross‐section, vs sunitinib‐treated control mice. Further, subcutaneous primary and metastatic tumors had a marked decrease in CD31‐positive microvessels in ECβKO vs control mice, accompanied by a significant reduction in tip cell marker gene expression. Surprisingly, pimonidazole‐positive hypoxic area in the tumors was normalized in ECβKO vs control mice. We found that inactivation of EC‐p110β increased NG2‐positive pericyte coverage of tumor microvessels and arterioles. Conclusions These findings demonstrate that EC‐specific inactivation of p110β in combination with sunitinib decreases primary tumor growth and tumor metastasis vs sunitinib treatment alone. The density of the tumor vasculature and tip cell gene expression is reduced, but tumor oxygen delivery is normalized. Inhibition of endothelial p110β may be useful as adjuvant therapy with sunitinib, and may facilitate delivery and/or response of the tumor to conventional chemotherapy agents. Support or Funding Information Canadian Cancer Society This abstract is from the Experimental Biology 2019 Meeting. There is no full text article associated with this abstract published in The FASEB Journal .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».