Cellular and ionic mechanisms underlying the P2Y <sub>1</sub> receptor‐mediated excitation of thepreBötzinger Complex inspiratory network in vitro
Notice bibliographique
Résumé
A host of adaptive responses have evolved to protect brain oxygen levels. Prominent among these is the biphasic hypoxic ventilatory response (HVR), in which a fall in arterial oxygen, detected at the peripheral chemoreceptors triggers a rapid increase in breathing that is followed by a centrally‐mediated secondary hypoxic respiratory depression (HRD). The HRD is most pronounced in premature infants and can be life‐threatening. Our recent data challenge dogma that the only contribution of the CNS to the HVR is this secondary depression. Specifically, in vitro and in vivo data from rat suggest that astrocytes in the pre‐Bötzinger complex (pre‐BötC, critical site for inspiratory rhythm generation) release ATP in response to hypoxia, which acts via P2Y 1 receptors (P2Y 1 Rs) on inspiratory neurons to increase ventilation and attenuate the HRD. In other parts of the brains, P2Y 1 Rs signal via the Gq second messenger pathway, but the signalling cascade(s) and ion channel(s) via which P2Y 1 Rs excite inspiratory neurons to increase inspiratory frequency remain unknown. Previous efforts from our lab to address these questions tested the effects of second messenger and ion channel blockers on ATP currents, but data were confounded by the finding that while P2Y 1 Rs account for the entire network frequency effect, they account for only a fraction (~30%) of the total ATP current. Thus, the first objective of this study was to revisit this question by examining the effects of Gq and ion channel blockers on currents evoked in inspiratory preBötC neurons by the P2Y 1 R agonist, MRS 2365. Our second goal was to determine whether the excitatory effect of P2Y 1 Rs on the preBötC network is mediated through activation of excitatory (glutamatergic) or inhibitory GABA/glycinergic) preBötC neurons. Analysis of whole‐cell recordings from inspiratory preBötC neurons in rhythmic medullary slices from neonatal (P0‐4) SD rats revealed that inward currents evoked by MRS 2365 (30 sec, 100 mM)immediately after obtaining whole‐cell configuration and again after 15 min of dialysis (via the pipette solution) with the protein kinase C (PKC) inhibitor (Chelerethryne, 10 mM, n = 5), the phospholipase C (PLC) inhibitor (U73122 4 mM, n = 6) or the BK Ca channel blocker (paxilline 1 or 4 mM, n = 7), were reduced between 30–40%. To test whether P2Y 1 R‐sensitive, inspiratory neurons are excitatory or inhibitory, we prepared rhythmic slices from transgenic mice (P0‐4) in which glutamatergic (VGLUT2‐TdTomato) or GABAergic (GAD67‐YFP) neurons are fluorescently labeled. Local application of MRS 2365 evoked inward currents in zero of seven VGLUT2‐TdTomato inspiratory neurons. Analysis of GAD67‐YFP inspiratory neurons is ongoing. We are also applying RNAScope analysis to determine the transmitter phenotype of P2Y 1 R‐sensitive inspiratory neurons. These data suggest that P2Y 1 Rs acton non‐glutamatergic, inspiratory neurons, in part via the Gq signalling pathway and BK Ca channels, to excite the preBötC inspiratory rhythm generating network. Support or Funding Information Supported by CIHR, NSERC, CFI, WCHRI and NMHI. This abstract is from the Experimental Biology 2019 Meeting. There is no full text article associated with this abstract published in The FASEB Journal .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».