Advanced Stages of Duchenne Muscular Dystrophy Exhibit Mitochondrial Bioenergetic Impairments Linked Specifically to Creatine‐Dependent Energy Exchange
Notice bibliographique
Résumé
Rationale Our recent findings demonstrate that left ventricle and diaphragm from 4 week old D2. mdx mice with Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) exhibit impaired mitochondrial oxidative phosphorylation and elevated H 2 O 2 (mH 2 O 2 ) emission. The present investigation sought to determine the degree of these deficits in advanced stages of DMD. Methods ADP‐dependent mH 2 O 2 emission and respiration were assessed in permeabilized muscle fibre bundles from heart and diaphragm muscle of D2. mdx mice (52 weeks). Mitochondrial assessments were performed in the presence of 20mM creatine (+Cr) to maximally activate mitochondrial creatine kinase (mtCK)‐dependent shuttling of phosphate to the cytoplasm as phosphocreatine, which accelerates matrix ADP/ATP cycling, as well as in the absence of creatine (−Cr) to force mitochondria to rely solely on slower ATP/ADP diffusion. Results State II mH 2 O 2 emission (0 mM ADP, maximal mH 2 O 2 emission) was unchanged in DMD heart and lower in DMD diaphragm in both +Cr (96.0 pmol/sec/mg dry wt in DMD vs 498.0 pmol/sec/mg dry wt in WT, p<0.05) and –Cr (50.2 vs 312.9, p<0.05). 25 mM ADP was added to evaluate the ability of ADP to lower mH 2 O 2 emission (state III). ADP's ability to lower mH 2 O 2 emission was impaired in +Cr (heart: 69% of state II mH 2 O 2 in DMD vs 61% in WT, p=0.06; diaphragm: 75% vs 54%, p<0.05) but improved in −Cr in the heart (69% vs 98%, p<0.05), and unchanged in diaphragm. State III respiration was also evaluated using 25 mM ADP. +Cr, respiration was impaired in the heart (48.0 pmol/sec/mg wet wt in DMD vs 75.6 pmol/sec/mg wet wt in WT, p<0.05) and diaphragm (43.4 vs 47.8, p<0.05). −Cr, respiration was improved in DMD heart (60.0 vs 29.8 pmol/sec/mg wet wt, p<0.05) and unchanged in diaphragm. The greater mH 2 O 2 due to impaired mtCK did not alter heart glutathione in reduced or oxidized forms, total glutathione or GSH/GSSG, but did increase diaphragm glutathione in oxidized, reduced and total forms (117–204%, p<0.001). Conclusion These findings demonstrate that mitochondrial dysfunctions during advanced stages in DMD are attributed specifically to an impaired ability of creatine to enhance ADP's control of respiration and mH 2 O 2 emission. A partial compensation in creatine‐independent control of ADP was observed which may prevent even further detriments to cellular energy and redox homeostasis. These findings suggest that restoration of normal mtCK activity and mitochondrial creatine‐dependent phosphate shuttling may be an effective approach at restoring mitochondrial bioenergetics and countering muscle‐specific weakness in DMD. Support or Funding Information NSERC Discovery Grant, The James H. Cummings Foundation, Canadian Foundation for Innovation, Ontario Research Fund This abstract is from the Experimental Biology 2019 Meeting. There is no full text article associated with this abstract published in The FASEB Journal .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».