The Metabolism of Fluoropyrimidine Anticancer Drugs by the Human Gut Microbiome
Notice bibliographique
Résumé
The treatment of cancer is notoriously difficult due to the high toxicity of the current medications and unpredictable variations between patients. Genetic polymorphisms within the human genome are certainly important, but they often fail to explain most of the observed variation in treatment outcomes in patients. We propose that the human gut microbiome is a major contributor to the inter‐individual variation in anticancer drug response and hypothesize that this microbial reservoir harbors determinants of resistance towards anticancer drugs, including genes responsible for drug metabolism. We are focusing on the oral cancer drug capecitabine (CAP), a prodrug of 5‐fluorouracil (5FU), due to its widespread administration for colorectal and other cancers, the unexplained differences in drug efficacy and toxicity, and studies suggesting that the mechanism of action and metabolism of this class of compounds (fluoropyrimidines) is conserved in bacteria. Here, we assessed the reciprocal interactions between CAP and 5FU and the human gut microbiome. Ex vivo incubations of human gut microbial communities demonstrated that CAP and 5FU impacts the cellular integrity and growth of gut bacteria. We determined the minimum inhibitory concentration of 5FU versus a diverse collection of 50 individual human gut bacterial type strains. Interestingly, gut bacteria showed a remarkable high variation of sensitivity towards 5FU, ranging over four orders of magnitude. Using a bioassay, we screened 5FU‐resistant gut bacteria for their ability to inactivate 5FU. Several gut bacteria, including Escherichia coli , were capable of 5FU inactivation. Mass spectrometry analysis showed that E. coli converts 5FU to the less active metabolite dihydrofluorouracil (DHFU). This activity is dependent on the preTA operon, which encodes the enzyme dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), as a preTA ‐knockout strain of E. coli fails to metabolize 5FU. Orthologs of DPD are found in other gut bacterial species and their ability to metabolize 5FU is being investigated. Such microbial enzymes from the gut microbiome may influence the pharmacokinetics and toxicity of anticancer drugs. Additional studies in animal models and human cohorts are needed to evaluate the clinical relevance of these findings and their utility in improving clinical medicine. Support or Funding Information Peter Spanogiannopoulos is supported by a Canadian Institutes of Health Research Postdoctoral Fellowship. This abstract is from the Experimental Biology 2018 Meeting. There is no full text article associated with this abstract published in The FASEB Journal .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».