Axonal pathology in hPSC‐based models of Parkinson's Disease results from loss of Nrf2‐transcriptional activity at the Map1b gene locus
Notice bibliographique
Résumé
Introduction Neurological dysfunction in Parkinson's Disease (PD) is highly associated with pathological deposits of aggregated α‐synulein (α‐syn) in neurons of the brain, and yet an understanding of how early α‐syn deposits bring about neuronal pathology remains elusive. While mutations in the SNCA gene (a‐syn) are causal in rare familial forms of PD, the prevalence of α‐syn aggregates in the cortices of sporadic disease cases emphasizes the need to understand the link between α‐syn accumulation and axonal neuropathology. Approach This study exploits recent advances in isogenic stem cell technology to model PD using human pluripotent stem cell (hPSC) models of the familial disease. By employing 1) a combination hPSCs that harbor the SNCA ‐A53T mutation contrasted against isogenic controls and 2) substantia nigra from PD patients analyzed post‐mortem, we performed gene expression profiling in search of transcriptional hubs that are disrupted early in disease pathogenesis and remain altered as the disease progresses. We then evaluated the relationship between differentially expressed genes and axonal pathology. Results We show that the early accumulation of α‐syn in SNCA ‐A53T hNs results in changes in gene expression consistent with the expression profile of substantia nigra from PD patients, analyzed post‐mortem. Differentially expressed genes from both PD‐patient substantia nigra and SNCA ‐A53T hNs clustered to genes with regulatory motifs transcriptionally activated by the antioxidant response pathway, particularly, Nrf2 gene targets. Differentially expressed gene targets were also enriched for gene ontologies related to microtubule binding processes. We thus assessed the relationship between Nrf2‐mediated gene expression and axonal pathology in SNCA ‐A53T hNs. Here, we provide direct evidence that axonal pathology in PD neurons results from impaired Nrf2‐activity on Antioxidant Response Elements (ARE) localized to a microtubule associated protein (Map1b) gene enhancer. Moreover, we show that forced activation of Map1B, rescues axonal pathology in PD neurons. Significance This is the first demonstration of Nrf2‐mediated modulation of cytoskeletal elements as a potential therapy against PD‐induced axonal pathology. Support or Funding Information This work was supported in part by the Parkinson Society of Canada (2014‐685 to SDR), the Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada (RG060805 to SDR) This abstract is from the Experimental Biology 2018 Meeting. There is no full text article associated with this abstract published in The FASEB Journal .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».