Generation of an Adult Hyperbilirubinemia Model in Liver‐specific Humanized <i>UGT1A1*6</i> Mice
Notice bibliographique
Résumé
Bilirubin is metabolized in liver by UDP‐glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1). Genetic polymorphisms associated with the UGT1A1 gene are commonly known to be responsible for increased levels of total serum bilirubin (TSB). Variants in the UGT1A1 gene promoter as well as Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) at both promoter and exons can result in UGT1A1 deficiency and impairment of bilirubin conjugation, leading to an icterus condition (jaundice) or hereditary unconjugated hyperbilirubinemia. Gilbert Syndrome (GS) is a common heritable condition of adult hyperbilirubinemia affecting over 10% of the population. The most common polymorphisms are the TA‐insertion in the TATA box (TA 7 ) sequence in the promoter region of the UGT1A1 gene. In addition, a SNP at nucleotide 211G>A (G71R) in exon 1 of the UGT1A1*6 gene confers adult hyperbilirubinemia or GS. To examine the contribution of the UGT1A1*6 gene (R71) towards adult hyperbilirubinemia, a UGT1A1*6 and a UGT1A1*1 (G71) cDNA was expressed specifically in the liver of Ugt1 −/− mice. Adult humanized UGT1A1*6 mice ( h1A1*6 HEP mice) expressed an icteric condition compared to normal TSB levels in h1A1*1 HEP mice. Differences in TSB levels between h1A1*1 HEP and h1A1*6 HEP mice was reflected in expression levels of liver UGT1A1. The elevated TSB levels in h1A1*6 HEP mice was consistent with the h1A1*6 HEP mice being leaner than h1A1*1 HEP mice, linking elevated TSB levels and its antioxidant potential with reduced body fat. Functional studies using liver extracts confirmed that the K m for 7‐ethyl‐10‐hydroxy‐camptothecin (SN‐38) and bilirubin glucuronidation was similar for UGT1A1*1 and UGT1A1*6, while there was a significant decrease in the V max associated with UGT1A1*6. The reduced V max is associated with reduced liver UGT1A1*6 expression and elevated TSB levels. Reduced expression of UGT1A1*6 may explain in part the contribution of elevated TSB levels in GS. Support or Funding Information USPHS grants GM086713 and ES010337 and grant PJT‐148611 This abstract is from the Experimental Biology 2018 Meeting. There is no full text article associated with this abstract published in The FASEB Journal .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».