Saudi Familial Hypercholesterolemia Patients With Rare LDLR Stop Gain Variant Showed Variable Clinical Phenotype and Resistance to Multiple Drug Regimen
Notice bibliographique
Résumé
Familial hypercholesterolemia (FH), a well-known lipid disease caused by inherited genetic defects in cholesterol uptake and metabolism is underdiagnosed in many countries including Saudi Arabia. The present study aims to identify the molecular basis of severe clinical manifestations of FH patients from unrelated Saudi consanguineous families. Two Saudi families with multiple FH patients fulfilling the combined FH diagnostic criteria of Simon Broome Register, and the Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) were recruited. LipidSeq, a targeted resequencing panel for monogenic dyslipidemias, was used to identify causative pathogenic mutation in these two families and in 92 unrelated FH cases. Twelve FH patients from two unrelated families were sharing a very rare, pathogenic and founder LDLR stop gain mutation i.e., c.2027delG (p.Gly676Alafs * 33) in both the homozygous or heterozygous states, but not in unrelated patients. Based on the variant zygosity, a marked phenotypic heterogeneity in terms of LDL-C levels, clinical presentations and resistance to anti-lipid treatment regimen (ACE inhibitors, β-blockers, ezetimibe, statins) of the FH patients was observed. This loss-of-function mutation is predicted to alter the free energy dynamics of the transcribed RNA, leading to its instability. Protein structural mapping has predicted that this non-sense mutation eliminates key functional domains in LDLR, which are essential for the receptor recycling and LDL particle binding. In conclusion, by combining genetics and structural bioinformatics approaches, this study identified and characterized a very rare FH causative LDLR pathogenic variant determining both clinical presentation and resistance to anti-lipid drug treatment.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».