Enterolactone Suppress Prostate Cancer (PC) Cells Linking Cellular Metabolism and TGFβ
Notice bibliographique
Résumé
PC cells susceptible to androgen deprivation therapy (ADT) and relapse of aggressive resistant cells are a principal cause of mortality. Cell metabolism plays a key role in cancer prevention, treatment and disease free survival. Naturally occurring polyphenolic lignans are capable of modulating serum and hepatic cholesterol levels. Diverse plant lignanoid constituents can be precursors of enterolactone (ENL) a mammalian lignan. Despite the information gathered throughout the years, the effects and mechanisms of action of bioactive lignans (LN) are not completely understood. As drug discovery efforts continue to move towards multi‐targeted and combination effects, ENL's drug‐like characteristics warrants further attention to fully grasp LN enriched products' and ENL analogs' potential use in the clinic. Additionally, a clinical trial concluded by our lab with an appropriate LN enriched product indicates that it can provide a clinically relevant dose without significant toxicities. Furthermore, dysregulated cells can exhibit endoplasmic reticulum (ER) stress. A link between LNs anti‐cancer effects might exist through the ability of FLNs to modulate ER stress and metabolism in dysregulated cells such as cancer. TGFβ mediated signaling is reported to be involved in the epithelial mesenchymal transition (EMT) of PC cells especially with metastases after ADT. Hypothesis ENL's anti‐cancer effects in PC cells are a result of increased ER stress and decreased TGFβ. ENL alone did not cause cytotoxicity (sulforhodamine B) to non‐cancerous cells at 1000μM, but to cancerous cells at 50 – 200μM (LNCap, PC3, C4‐2, RWPE‐1, and 3T3‐L1). Binding assay (PolarScreen™ PPARγ‐competitor), transactivation assay (Cignal reporter), and uptake assay (2‐NBD glucose) revealed ENL as a PPARϒ partial agonist compared with controls Rosiglitazone (full agonist) and FMOC (partial agonist). ENL modulated metabolism markers (FASN, SREBPs, LDLR, PPARϒ, GLUT1, PKM2), reduced EMT markers (TGFβ) and increased ER stress markers (ATF4, CHOP, GADD34, GRP58). ENL reduced mitochondrial redox function (Alamar blue) and caused mitochondrial toxicity (Cell‐Glo ATP) in (non)glycolytic phenotype representing cells using glucose and galactose media. ENL sensitized select anticancer drugs; microtubule inhibitors (Cabazitaxel and Docetaxel), and AR / synthesis inhibitors (Enzalutamide and Abiraterone) to decrease cell viability (Calcein AM, colony forming assay) and cell motility (migration/invasion, cell adherent, wound healing assay) and increased apoptosis (Caspase 3/7 Assay). Microscopy using F‐actin stain (Phalloidin conjugate) revealed changes in cytoskeleton. There might be a novel target in the regulation of metabolism and cell motility, by ENL connecting PPARγ and TGFβ. ENL ↓metabolism, modulate ATP generation, ↑oxidative/ER stress, activate pro‐apoptotic factors leading to mitochondrial toxicity related cell death, and reduced cell motility. All these suggest that the combination of enterolactone with chemotherapy could be an efficacious therapeutic strategy for the treatment of prostate cancer. This abstract is from the Experimental Biology 2019 Meeting. There is no full text article associated with this abstract published in The FASEB Journal .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».