Matrix Metalloproteinase Inhibitors Attenuate Doxorubicin‐Induced Heart Failure by Preventing Cardiac Titin Proteolysis
Notice bibliographique
Résumé
Heart failure remains a major, long‐term complication with doxorubicin (DXR) cancer chemotherapy. We investigated the mechanism of DXR cardiotoxicity in order to develop new strategies to prevent heart injury when treating cancer patients. The cardiotoxicity of DXR is associated with increased oxidative stress in cardiomyocytes. Intracellular matrix metalloproteinase‐2 (MMP‐2) activity is enhanced by oxidative stress by two means: a) direct activation of 72 kDa MMP‐2 by peroxynitrite‐mediated S‐glutathiolation and, b) de novo expression of an N‐terminal truncated isoform (NTT‐MMP‐2). We have shown that MMP‐2 is enriched in the Z‐disc of the sarcomere where it cleaves titin following oxidative stress caused by ischemia‐reperfusion injury. We determined whether MMP‐2 mediated titin proteolysis contributes to DXR‐induced heart failure in vivo. 8‐week old male C57BL/6J mice were treated with DXR weekly (6 mg/kg, i.p.) or saline vehicle (control) ± MMP inhibitors (by daily gavage) doxycycline (15 mg/kg) or ONO‐4817 (60 mg/kg) for 4 weeks. Cardiac function was assessed by M‐mode echocardiography before and after treatment (n=10 mice per group) and then the hearts were collected for biochemical analysis. MMP‐2 mRNA expression, protein levels, and activity were measured by qPCR, Western blot and gelatin zymography, respectively. N2BA and N2B titin isoforms and the primary titin degradation product levels were measured by agarose gel electrophoresis. DXR caused systolic and diastolic dysfunction marked by a significant reduction in left ventricular ejection fraction (64±2% vs. 45±2%, p<0.05), fractional shortening (35±2% vs. 22±1%, p<0.05), and E′/A′ ratio (1.07±0.04 vs. 0.85±0.06, p<0.05) compared to control. Doxycycline or ONO‐4817 prevented these changes. DXR caused significant cardiac remodeling including the thinning of the posterior wall (0.99±0.03 vs 1.16±0.04 mm, p<0.05) and increased left ventricular internal diameter (2.93±0.09 vs 2.55±0.09 mm, p<0.05) during systole, an effect that was prevented by doxycycline, but not ONO‐4817. DXR upregulated NTT‐MMP‐2 mRNA in the heart to 195±16% (p<0.05) of control and increased MMP‐2 protein levels (149±19% vs. control, p<0.05), accompanied by a trend to increased MMP‐2 gelatinolytic activity (200±14% vs. control, p=0.06). These biochemical changes were prevented by doxycycline or ONO‐4817. DXR did not alter cardiac titin isoform expression (N2BA:N2B) in the heart but increased titin degradation (T2/T1 ratio) to 258±7% (p<0.05) which was reduced by ONO‐4817 (169±10%) but not doxycycline (203±16%). MMP‐2 activation contributes to DXR‐induced heart failure in mice by proteolyzing cardiac titin in an MMP‐2‐dependent manner. Moreover, two orally available MMP inhibitors prevented heart failure, suggesting that their use may be a potential prophylactic strategy to prevent heart during cancer chemotherapy. Support or Funding Information Canadian Institutes of Health Research (to RS); Women and Children's Health Research Institute Graduate Studentship (to BC). This abstract is from the Experimental Biology 2018 Meeting. There is no full text article associated with this abstract published in The FASEB Journal .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».