Sirtuin 4 controls leucine metabolism and insulin secretion by reversing effects of reactive metabolites
Notice bibliographique
Résumé
Sirtuins are a family of conserved NAD + ‐dependent enzymes that remove a variety of post‐translational acyl lysine modifications. By performing this deacylation function, sirtuins can regulate several aspects of metabolism and aging. Recently, we discovered new post‐translational modifications (PTMs) that can be removed by sirtuin 4 (SIRT4). Interestingly, these PTMs can be generated by reactive metabolites produced during leucine oxidation and in the absence of SIRT4, these PTMs accumulate on and inhibit enzymes in the leucine oxidation pathway. These observations suggest that SIRT4 is a key regulator of leucine metabolism through a novel mechanism that responds to levels of reactive metabolites. Accordingly, we found that SIRT4KO mice have dysregulated leucine metabolism. As a consequence of this, SIRT4KO mice have elevated leucine‐stimulated insulin secretion. Long‐term stimulation of insulin secretion by leucine over time in SIRT4KO mice led to elevated plasma insulin levels even in the basal state. This chronic elevation of insulin was associated with an acceleration of aging‐induced insulin resistance in SIRT4KO mice. Interestingly, when leucine was administered as a bolus with glucose, insulin secretion was synergistically increased more than 3‐fold over glucose or leucine alone in aged SIRT4KO mice. Importantly, this elevated insulin secretion resulted in total normalization of glucose tolerance to resemble that of a young mouse and despite extremely high insulin levels, there was no sign of dangerous hypoglycemia. Thus, our data reveal that short‐term inhibition of SIRT4 potentially has therapeutically relevant effects on leucine metabolism and insulin secretion, but a long‐term loss of SIRT4 can drive inappropriate hyperinsulinemia and lead to insulin resistance. Taken together, our data reveal a novel mechanism of metabolic control involving reactive metabolites and position SIRT4 as a key regulator of leucine metabolism and insulin secretion. Support or Funding Information We would like to acknowledge funding support from the American Heart Association grants 12SDG8840004 and 12IRG9010008, The Ellison Medical Foundation, the National Institutes of Health and the NIA grant R01AG045351, and the Duke Pepper Older Americans Independence Center (OAIC) Program in Aging Research supported by the National Institute of Aging (P30AG028716‐01). FKH was supported by an American Diabetes Association/Canadian Diabetes Association Post‐doctoral Fellowship (PF‐3‐13‐4342‐FH). This abstract is from the Experimental Biology 2018 Meeting. There is no full text article associated with this abstract published in The FASEB Journal .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».